[发明专利]一种氯吡格雷的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学领域，具体地说是一种氯吡格雷的制备方法。

背景技术

氯吡格雷(Clopidogrel)，化学名(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯，英文名methyl(+)-(S)-α-(o-2chlorophenyl)-6，7-dihydrothieno[3，2-c]pyridine-5(4H)-acetate，系一种血小板抑制剂，由法国赛诺菲(Sanofi)公司于1986年研究开发成功，临床用其硫酸盐，商品名Plavix(波立维)。氯吡格雷的结构式如下：

关于氯吡格雷的合成方法较多，美国专利US5036156报道α-溴(2-氯)苯乙酸甲酯与4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶进行SN2取代反应生成(±)-氯吡格雷，然后在丙酮中用(-)-樟脑磺酸拆分制得(+)-氯吡格雷。该路线工艺比较简单，原料价廉易得，但其使用的起始原料α-溴(2-氯)苯乙酸甲酯具有极强的催泪性，环保性较差，不利于工业化生产。

美国专利US5132435以邻氯扁桃酸拆分制得的R-邻氯扁桃酸为原料，甲酯化后与苯磺酰氯反应生成具有强离去基团(-OSO₂Ph)的手性中间体，然后与4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶在碳酸钾的催化下发生双分子取代反应，构型翻转生成氯吡格雷。该路线反应条件温和，环保性较好，但最后产物氯吡格雷的光学纯度只有90％，需要再次进行纯化处理，且成本也较高。

发明内容

本发明目的在于提供一条反应条件温和、环保性较好、反应收率高、最终产品光学纯度高达99.5％以上、适合工业化生产的氯吡格雷制备方法。

为此，本发明所采取的技术方案如下：一种氯吡格雷的制备方法，其步骤如下：

a)以式(Ⅱ)化合物R，S-邻氯扁桃酸为起始原料与甲醇反应生成式(Ⅲ)化合物R，S-邻氯扁桃酸甲酯；

b)将步骤a)所得的化合物R，S-邻氯扁桃酸甲酯与苯磺酰氯化合物在碱性催化剂作用下反应生成式(Ⅳ)化合物2-苯磺酸基-2(2-氯苯基)乙酸甲酯，所述的碱性催化剂为三乙胺、三正丙胺、二正丙胺等；

c)在碱性条件下(如在碳酸钾等弱碱性溶液中)，步骤b)所得的化合物2-苯磺酸基-2(2-氯苯基)乙酸甲酯与4，5，6，7-四氢噻吩并吡啶盐酸盐发生SN2取代反应，生成式(Ⅴ)化合物R，S-氯吡格雷；

d)以拆分溶液作为介质，将步骤c)所得的化合物R，S-氯吡格雷用拆分剂拆分，然后游离制得S-氯吡格雷(Ⅰ)。

反应路线如下：

Ⅴ                    Ⅰ

其中，反应步骤a)中，R，S-邻氯扁桃酸在酸性催化剂(如浓硫酸)作用下与甲醇发生酯化反应，生成式R，S-邻氯扁桃酸甲酯(Ⅲ)。原料R，S-邻氯扁桃酸的成本按现有市场价格只有R-邻氯扁桃酸的一半不到。

反应步骤b)中，所述的苯磺酰氯可以用甲基磺酰氯或甲基苯磺酰氯代替，优选苯磺酰氯，其得到的收率最为理想。

反应步骤c)中，将2-苯磺酸基-2(2-氯苯基)乙酸甲酯(Ⅳ)与4，5，6，7-四氢噻吩并吡啶盐酸盐加入有机溶剂和水的混合物中，在碱性条件下于30～110℃时反应3～10小时，制得R，S-氯吡格雷(Ⅴ)，所述的有机溶剂为氯仿、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸丁酯中的一种或二种以上的混合物，其与水的体积比为1-5∶1。

反应步骤d)中，所述的拆分溶剂为丙酮、甲基叔丁基醚、水中的一种或二种以上的混合物，反应温度为15～40℃，反应时间为10～15小时；酸性拆分剂为酒石酸、(-)-樟脑磺酸或扁桃酸；游离时所用的无机碱为碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐。

本发明具有以下有益效果：

1)采用了固态物料R，S-邻氯扁桃酸为起始反应原料，环保性极好，为清洁生产奠定了基础；

2)本发明将R，S-邻氯扁桃酸作为反应原料，生产成本低且省去了原料的拆分步骤，虽然本发明最后一步涉及拆分，但综合的生产成本仍低于以R-邻氯扁桃酸为原料的现有生产方法，且本发明最后不需要纯化就能达到高纯度，光学纯度在99.5％以上；

3)各步反应都是在较低的温度下进行，反应条件温和，便于产业化生产，且在制备R，S-邻氯扁桃酸甲酯、2-苯磺酸基-2(2-氯苯基)乙酸甲酯、R，S-氯吡格雷的各步反应中，摩尔收率均大于90％，实现了资源的有效利用。

下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明。

具体实施方式