[发明专利]不对称催化法合成光学活性二级芳基醇

说明书

技术领域

本发明涉及一类具手型的有机化合物的合成方法，特别是具手性的二级醇类化合物的合成。

背景技术

如式1所示的二级醇类化合物为具手性的二级醇，是一类重要的医药中间体。

式1

目前该类化合物的合成主要有以下方法：

中国发明专利申请CN1356334A公开了一种自行设计的手性催化剂，参见式2，并将其用于二芳基甲酮的不对称还原，在高压反应釜中以10大气压氢气为还原剂，得到手性的二芳基甲醇。

式2

PCT申请国际公开号为WO2005/087707A1的文件公开了一种自行设计的手性催化剂(IB和IC)，用于催化苯基硼酸试剂不对称加成到芳基甲醛，从而得到手性二芳基甲醇，参见式3。

式3

PCT申请国际公开号为WO2006/089129A2的文件公开了一种手性催化剂(Compound1)，并用于芳基酮类化合物的不对称还原反应，得到手性醇，参见式4。

式4

中国发明专利申请CN1760198A公开了一种螺环亚磷酸酯配体，将该配体与金属铑配位后作为催化剂催化芳基硼酸对醛的不对称加成反应。收率介于88-98％，ee(对映体过量值)介于62-87％，参见式5。

式5

欧洲专利EP1698609A1公开了以(7)催化剂，以硅试剂为加成试剂，对芳香醛不对称加成反应。该方法主要适合于R^b为乙烯基类基团时的反应。当R^b为芳基时，文章做了2个实例，产量分别是81和83％。Ee为90和92％，参见式6。

式6

中国专利申请CN101328191A和CN101323630A公开的新的配体，与金属钌配位后形成催化剂。在80摄氏度下以异丙醇为还原剂不对称还原酮类化合物为具手性醇类产物，其产物ee介于15-96％之间，参见式7。

式7

以上现有技术有以下不足之处：1，几乎都要用到特殊的新型配体来催化反应，而配体合成过程必然增加了成本及失败的风险。2，大部分需要贵金属钌或铑作为配位金属来催化反应，这也无疑增加了反应成本。3，大部分需要低温或高温条件，这也无疑增加能耗，从而增加成本。4，还原酮类的反应要么得使用高压反应釜以氢气还原，要么得使用昂贵的还原试剂，也增加了成本。5，不对称加成反应中，必须使用昂贵的硼酸试剂或者硅试剂，增加了试剂方面的成本。6，大部分产物的产量或ee值(对映体过量值)都不高。这些不足致使手性醇类这种重要的医药中间体的工业生产成本过高。

发明内容

本发明提供一种可克服现有技术不足，具有操作简单，成本低廉，反应条件温和，收率和光学收率均极高的不对称催化合成具手性的二级醇类化合物的方法。

本发明的光学活性二级芳基醇制备方法是：将芳香基格氏试剂、卤化铝和钝化剂按摩尔比为格氏试剂∶钝化剂∶卤化铝为1.0～4.5∶1.0～4.5∶1加入溶剂中反应得到络合物1，所用的钝化剂为二[2-(N，N-二甲氨基乙基)]醚或N-甲基吗啉或N，N，N′，N′-甲基乙二胺或二氧六环中的任一种，所用的溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲乙醚、甲丙醚、甲基叔丁基醚、二异丙基醚、正丁醚、乙二醇二甲醚、异丁基乙基醚、甲苯、二甲苯、二氯甲烷的任一种或任几种的混合物；再将配体TADDOL或者BINOL或者BINOL衍生物和四异丙氧基钛按摩尔比为Ti(OⁱPr)₄/配体为15～25/1的比例在四氢呋喃中络合得到络合物2；将络合物2加入络合物1中，室温下充分搅拌，并按摩尔比为络合物1∶络合物2∶醛为1.0～3.0∶0.02～1∶1滴入底物醛，室温下充分反应，反应完成后将反应淬灭，依次萃取、干燥、除去溶剂后得到产物粗品，再经过纯化处理后得到纯的目的产物

本发明的光学活性二级芳基醇的制备中所用的芳香基格氏试剂为芳烃基格氏试剂或者杂环芳基格氏试剂，且芳烃基格氏试剂或者杂环芳基格氏试剂是溴代的格氏试剂或者是氯代的格氏试剂。

本发明所用的卤化铝可以是溴化铝，也可以氯化铝，或者可以是碘化铝。

本发明所用的底物醛为芳香基醛或者杂环芳基醛或者脂肪基醛。

本发明中所用的配体TADDOL或者BINOL或者BINOL衍生物为R构型的，或者为S构型的。