[发明专利]一种新型的渗透控释药物传递系统及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，包括提供一种渗透控释药物传递系统及其制备方法，尤其适用于低溶解性药物的控释给药。

背景技术

口服渗透泵制剂是利用渗透压原理制成的能均匀恒速地释放药物的制剂，是迄今为止口服控释制剂中最为理想的一种。美国ALZA公司于1970年首先开发了渗透泵控释片，自1983年以来已经有十多个产品上市，均为一天用药一次的产品。渗透控释药物传递系统释药速率可比通过扩散控释屏障释药(如骨架释药系统)高几个数量级，并且恒释特征更加明显，其优点包括：①可提供大剂量的药物；②可调节半透膜的性质、厚度、表面积和释药孔径等，以取得所需的释药速率或程序；③释药速率恒定，且与环境(如pH值、搅拌、进食状况等)无关，体内外相关性好，个体差异小；④可用于调节血药浓度水平，尤其适于治疗指数低，半衰期短的药物；⑤可按不同速率同时控释多种药物；⑥减少服药次数，提高患者顺应性；⑦减轻刺激和不良反应；⑧同一处方和工艺可适合于多种不同的药物。

目前，渗透泵制剂主要用于半衰期短或需要频繁给药、治疗窗窄的药物，以及治疗心血管疾病、心绞痛、高血压、哮喘等慢性疾病的药物。通常，活性成分的用量不超过0.5g，具有适宜的溶解性。溶解度过大和过小的药物，半衰期过短(小于1h)或半衰期过长(大于24h)的药物，不适宜制成渗透泵控释制剂。

单室渗透泵(elementary osmotic pump，EOP)是由辅料和主药组成的片芯，包以半透性控释衣膜组成，药物通过半透膜上的释药小孔不断地释放出来，达到缓释的作用。但仅适用于水中溶解的药物(通常溶解度为5～30g/100ml)，而不能用于水中溶解度低的药物。

对于溶解度较小的药物，其饱和时的浓度极低，难以达到有效治疗范围，同时需要大量的渗透压活性物质才能促使其释放完全，理论用量甚至超过了片芯容纳量。对于这类药物最适宜的是推-拉型渗透泵(push-pull osmotic pump，PPOP)。推-拉型渗透泵是带有释药孔的半透膜包衣片，片芯是由双层或三层片构成。片芯中的一层是由药物、具有渗透压活性的亲水聚合物载体和其它辅料组成，称为含药层；片芯的另外一层是由吸水膨胀的促渗透聚合物、渗透压促进剂和其它辅料组成，称为助推层。片芯外面包有半透膜，并在半透膜片两边的片面上开一个或数个释药孔，药物通过释药孔与外环境相连。膜内外的压力差是渗透控释药物传递系统释药的源动力。在渗透泵片芯中除了加入渗透压活性物质提高膜内渗透压外，还通过其他途径改变片芯压力以调整释药行为。如在助推层中加入适宜的亲水膨胀性材料产生溶胀压，以弥补渗透压差的不足，为系统提供足够的释药动力。当渗透泵片进入水性环境时，水分经过释药孔和半透膜进入片芯，药物在促渗透剂的作用下部分溶解或混悬于水中，依靠片剂内外的渗透压差及亲水膨胀的促渗透聚合物的作用，通过释药孔(激光打孔或微孔)均匀恒速地释放。

通常，助推层中吸水膨胀的促渗透聚合物主要包括聚氧乙烯、卡波姆、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮等。其典型代表是聚氧乙烯。

在已上市产品中，例如Adalat GITS(拜新同)、Glucotrol XL(瑞易宁)，都是采用聚氧乙烯作为主要的功能性辅料。美国专利申请US2005100602和US2005100603中也曾提到聚氧乙烯作为助推层中的促渗透聚合物制备的盐酸坦洛新渗透泵控释片。但是，以聚氧乙烯为主要辅料的片芯组合物制备的渗透泵控释片也存在一些固有的缺点：

(1)聚氧乙烯的吸水速度和水合速度均较慢，药物释放的时滞较长。

(2)聚氧乙烯的玻璃转变温度低(65℃～67℃)，热稳定性较差，在渗透泵片制备中以及贮存中带来不稳定。例如，在制粒过程中聚氧乙烯干燥温度通常不宜超过40℃，易造成有机溶剂残留量较高，若要干燥比较完全，就需要相对较长的干燥时间，对制剂的质量以及释放造成不良影响；高速压片过程中，冲模反复使用后产生热量，易导致压片过程中出现粘冲等不利现象；因此，需要特殊的降温设施控制冲模的温度或者降低压片速度。

(3)聚氧乙烯在高温及氧化条件下，均易发生降解，分子量下降，导致溶液粘度降低，这会在一定程度上影响控释片的释放，使释放度变快。因此，以聚氧乙烯为载体的片剂的存贮温度不宜过高，贮存过程中需要良好的温度控制。

(4)辅料成本高。由于国内目前尚无药用级聚氧乙烯的生产商，因此药品制备过程中所采用的聚氧乙烯完全依赖国外进口，辅料价格较高，增加了制剂的制备成本。