[发明专利]取代异水飞蓟宾用于制备治疗病毒性乙肝药物的用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体而言，本发明涉及式(1)所示的一个E环取代异水飞蓟宾衍生物或其可药用盐用于制备清除乙肝e抗原、抑制乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸HBV DNA复制、治疗乙型病毒性肝炎药物之用途，该E环取代异水飞蓟宾衍生物经药效学测试发现具有强效的抑制乙肝病毒核心抗原HBeAg活性，其清除HBeAg强度在100微克/毫升浓度下是阳性对照一线用药(10000单位/毫升的α-干扰素)的3.5倍；更为重要的是：其在100微克/毫升浓度时该化合物对HBV DNA显示出极其强效的97.7％的抑制率。以上药效学结果表明该E环取代异水飞蓟宾衍生物或其可药用盐具有罕见的强效抑制乙肝病毒活性，从而可预期用于制备清除乙肝e抗原药物、抑制HBV DNA复制、治疗乙型肝炎病毒感染疾病非核苷类药物的用途。

背景技术

乙型肝炎(乙肝)是由乙型肝炎病毒HBV引起的传染病。HBV是嗜肝DNA病毒科hepadnaviridae的一员，其形状为直径42纳米的球形颗粒。HBV是奇特的病毒，在其它动物中较少有传染性，唯有在人体或者灵长类动物黑猩猩体内才能得以复制。该病毒通过乙肝病毒携带者和乙肝病人的血液、唾液、精液、阴道分泌物进行传播，具有慢性携带状态。乙肝在我国广泛流行，因其分为垂直传播、水平传播、家庭内传播、医源性传播和性传播等多种方式，对人群感染率高，在某些地区感染率达到35％以上。据有关资料，肝炎检测阳性的患者已经达到1.89亿，而应就诊未就诊人数(携带者)将近4亿，是当前危害人民健康最严重的传染病之一。乙肝临床表现多样化，易发展为慢性乙型肝炎(CHB)和肝硬化，少数病人可转变为原发性肝癌。

乙肝e抗原HBeAg是乙肝病毒HBV内核的结构蛋白，在乙肝病毒繁殖时大量产生。乙肝病毒HBV具有所有已知DNA病毒中最小的基因组(仅3.2kb)，其基因主要编码五种蛋白(S、C、E、P、X)。C蛋白为病毒核心蛋白，而E蛋白是C蛋白的一部分，成为乙肝e抗原(HBeAg)，其是已经编码好但未组装到病毒颗粒中的蛋白，在病毒复制时会分泌到患者血液中去。临床上，通常将血清HBeAg作为HBV复制、传染性、病情严重程度以及对其进行治疗应答进行评价的重要标志物。该抗原与HBV DNA密切相关，是临床上表达病毒复制非常实用的血清标志物。血清标志物HBeAg阳性患者说明其体内有HBV复制，故而有较高的传染性。患者HBeAg表达越高说明该患者传染性越强。因此，抑制HBeAg的分泌和复制是研发抗乙肝病毒药物中的一个重要靶标和检测标的。HBeAg清除说明体内有着持续的HBV抑制，ALT正常，组织炎症坏死减轻，肝硬化发生的几率降低。因此，血清HBeAg被认为能够反映更为稳定的治疗效果，HBeAg血清清除标志着患者免疫系统开始发挥作用。2002年，在《新英格兰医学杂志》发表研究结果之研究者认为：对于CHB患者，如在肝硬化前获HBeAg清除，则其肝硬化和肝细胞癌发生率将降低10倍。美国肝病研究协会AASLD、亚太肝脏研究协会APASL和欧洲肝脏研究协会EASL的指南中均将HBeAg血清清除作为治疗终点判定标准之一。所以，能够抑制、降低HBeAg表达或活性的药物也即属于治疗乙肝病毒感染有效药物。

目前，对乙肝患者的用药主要分为保肝降酶、抗病毒、抗肝纤维化和调节免疫等数个大类。抗病毒是根本方法，而保肝降酶只是辅助治疗，多治标而鲜见治本。近些年来取得进展的还是在于抗病毒药物治疗方面的研究。然而，目前对于病毒性乙肝临床上的治疗方案只能达到抑制HBV复制和继发感染，最主要药物仍是核苷类药物如拉米呋啶(3-TC)、恩替卡韦、阿德福韦(ADV)、替比夫定等，还有处于临床试验期中的emtricitabine、tenofovir、clevuding等。在我国，拉米呋啶已经成为医保用药，应用于大批HBV患者。核苷类药物部分优点为：生物利用度高，口服较安全。然而，它们虽然能有效地控制病情，但一则售价昂贵；二则长期使用均可出现耐药性，以及停药后出现HBV DNA、ALT及肝组织学的不同程度的反弹；三是长期使用核苷类药物出现的较为明显的众所周知的不良作用，例如肾脏损伤、婴儿致畸等。最为头痛的是：病毒耐药的出现大大降低了治愈率，因为核苷类药物对病毒复制是可逆的，所以对大部分患者若欲达到最大疗效，疗程必须在一年以上，如此其耐药性随之出现，就达不到预期之效果。核苷类药物还有难以清除cccDNA、治疗一年后HBsAg难以阴转等不足之处。