[发明专利]1-(S)-4,5-二甲氧基-1-甲胺基甲基-苯并环丁烷的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制备，具体涉及药物伊伐布雷定合成中的关键中间体1-(S)4，5-二甲氧基-1-甲基氨基甲基苯并环丁烷的制备方法。 

背景技术

伊伐布雷定(Ivabradine)是由瑞士瑟维尔公司(又称施维雅公司)研发的用于治疗禁用或不耐受β-受体阻滞剂、窦性心律正常的慢性稳定型心绞痛的药物。其化学名为：(+)-3-[3-[N-[4，5-二甲氧基苯并环丁烷基-1(S)-甲基]-N-甲基氨基]丙基]-7，8-二甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯蕞-2-酮盐酸盐。如下式VI： 

伊伐布雷定是超极化激活的环核苷酸门控离子通道(I_f)选择性阻滞剂，属于HCN(hyperpolarization activated cyclic nucleotidegated)离子通道家族。I_f电流是一种心脏起搏电流，主要参与心肌细胞舒张期的除极化过程，在心律的形成和自动调控方面起重要作 用。因而特异性阻断这一通道可减慢心律，从而降低发生心血管疾病的危险。伊伐布雷定作为特异性I_f电流阻滞剂，其选择性(它只与I_f通道而不与其它通道相互作用)和特异性(它电流-依赖而不是电压-依赖)均使它安全有效地应用于需要独立地减慢心律的种种病理情况，故而在冠心病的治疗中颇有前景，为冠心病的药物治疗提供了一个全新的视角。 

作为制备伊伐布雷定的关键中间体1-(S)4，5-二甲氧基-1-甲基氨基甲基苯并环丁烷的制备方法如专利EPO534859报道，4，5-二甲氧基-苯并环丁腈还原为伯胺，然后拆分获得R-构型的伯胺，再与氯甲酸乙酯合成氨基甲酸酯，最后用四氢锂铝还原成目标产物。 

此方法存在明显的缺陷：制备过程中使用毒性较大的氯甲酸乙酯试剂，并且需要两步还原，其中的氰基还原比较困难，要用硼烷等毒性大、难以操作的试剂，反应难以控制，后处理复杂，难以实现工业化。 

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计一种合成路线短，无需使用毒性大的试剂，并且易于操作，生产成本低的制备1-(S)-4，5-二甲氧基-1-甲胺基甲基-苯并环丁烷的方法。 

本发明提供一种制备1-(S)-4，5-二甲氧基-1-甲胺基甲基-苯并环丁烷(化合物I)的制备方法。 

本发明方法由4，5-二甲氧基-1-羧基苯并环丁烷(化合物IV)， 通过拆分，缩合成4，5-二甲氧基-1-甲胺甲酰基苯并环丁烷(化合物II)，然后还原制备获得。 

本发明方法包括下列步骤： 

(1)4，5-二甲氧基苯并环丁腈(化合物V)制备4，5-二甲氧基苯并环丁基-1-羧酸(化合物IV)； 

(2)4，5-二甲氧基苯并环丁基-1-羧酸(化合物IV)，通过拆分制备(S)-4，5-二甲氧基苯并环丁基-1-羧酸(化合物III) 

(3)(S)-4，5-二甲氧基苯并环丁基-1-羧酸(化合物III)通过缩合剂与甲胺缩合制备获得或者通过与成酰氯试剂制备成酰氯后与甲胺缩合制备获得1-(S)4，5-二甲氧基-1-甲胺甲酰基苯并环丁烷(化合物II)； 

(4)(S)-4，5-二甲氧基-1-甲胺甲酰基苯并环丁烷(化合物II)使用还原剂，将羰基还原为亚甲基，制得(S)-4，5-二甲氧基-1-甲胺基-N-甲基苯并环丁烷(化合物I)； 

步骤(1)4，5-二甲氧基苯并环丁基-1-羧酸(化合物IV)由文 献Tetrahedron.Vol 29，pp73-76所述方法制得。4，5-二甲氧基苯并环丁腈(化合物V)与氢氧化钠或氢氧化钾的乙醇溶液反应，得到4，5-二甲氧基苯并环丁基-1-羧酸(化合物IV)； 

步骤(2)所述的拆分剂为碱性拆分剂番木鳖碱、马钱子碱、奎尼丁、奎宁、辛可尼定、奎尼辛、辛可尼辛、麻黄碱、(S)-(-)-α-苯乙胺、(R)-(+)-α-苯乙胺或(S)-(-)-α-萘乙胺，优选为辛可尼定或(S)-(-)-α-苯乙胺；拆分剂与化合物IV的摩尔比为0.5-1.0，优选为1.0； 

拆分所用溶剂为甲醇、乙醇、叔丁醇或乙酸乙酯中的一种或多种的混合溶剂；化合物IV和拆分剂成盐，拆分成盐的温度25℃-150℃，优选为溶剂的回流温度，成盐反应时间为0.5-2.0小时，优选为0.5-1.0小时；然后，静置或搅拌降温至0℃-25℃缓慢析晶；放置析晶的时间为2小时-24小时，优选为2小时-10小时；