[发明专利]一种有抗肿瘤协同增效作用的药物组合物

说明书

技术领域：

本发明涉及一种有抗肿瘤协同增效作用的药物组合物，尤其涉及一种抑制 DNA损伤后修复治疗药物。

背景技术：

DNA损伤后修复是肿瘤细胞对DNA损伤剂产生耐药的重要机制之一。抑制 DNA损伤后修复能力，可以很好地增强DNA损伤剂的疗效。力达霉素作为一种 DNA损伤药物，可以诱导细胞内DNA损伤后修复，力达霉素在断裂DNA时会 激活DNA的损伤后修复过程，如果使用的力达霉素剂量比较低，造成的DNA 损伤在细胞的DNA修复酶作用下可以被修复，肿瘤细胞就能继续存活下去。因 此，找到能够降低细胞DNA损伤后修复能力的药物与力达霉素同时使用，可以 增强力达霉素的肿瘤杀伤作用，降低力达霉素的使用剂量。

热休克蛋白90(heat shock protein，Hsp90)是一种广泛分布的分子伴侣蛋白， 主要功能是帮助新翻译的蛋白进行折叠、在应激状态下稳定和重新折叠变性的蛋 白，不失为一种重要的管家基因，能在信号转导、蛋白的折叠和降解过程中发挥 作用。Hsp90在各种细胞中广泛分布，在正常细胞中发挥重要的功能。肿瘤细胞 的代谢十分旺盛，Hsp90的作用更加重要。在许多肿瘤中，Hsp90都存在过表达 的现象，它有保护和稳定过表达或突变的异常信号转导蛋白的作用，从而间接促 进细胞的生长和存活：在调控蛋白构像成熟、癌基因激酶和转录因子活性与稳定 性以及细胞中关键激酶的定位方面都发挥重要的作用。Hsp90的表达及活性与许 多肿瘤的发生、发展和转移密切相关。近年来人们发现，Hsp90抑制剂不仅可以 抑制某些与肿瘤密切相关的蛋白，还有增强化疗药物尤其是DNA损伤药物抗肿 瘤活性的作用。

本实验研究主要联合使用力达霉素和Hsp90抑制剂，评价两者联合对肿瘤 细胞杀伤效果的变化及其作用机制。实验研究发现，格尔德霉素在人卵巢癌 SKOV-3细胞、人乳腺癌MCF-7细胞和人肝癌Bel-7402细胞中对力达霉素均有 很好的增敏效果。与此同时，由本实验室改造合成的格尔德霉素衍生物CNDG 与力达霉素联合应用，对卵巢癌SKOV-3细胞也有类似于格尔德霉素的协同增效 作用。本发明所述烯二炔抗肿瘤抗生素力达霉素与安莎类格尔德霉素联合使用以 协同增敏、提高抗肿瘤效果的研究成果，迄今尚未见有相关报道。

本发明的目的是，提供一种具有协同作用、可以提高治疗效果的抗肿瘤药物 组合物。

发明内容：

本发明提供了一种抗肿瘤协同增效药物组合物。所说组合物是将Hsp90抑 制剂与力达霉素组合应用，以达到肿瘤治疗的协同增效目的。

本发明提供了新型药物组合物力达霉素/Hsp90抑制剂的系列生物学实验研 究，包括：

力达霉素与Hsp90抑制剂联合应用对SKOV-3、MCF-7和Bel-7402细胞的协 同抑制作用；

Hsp90抑制剂增强力达霉素诱导的凋亡作用；

Hsp90抑制剂增强力达霉素断裂DNA的能力；

Hsp90抑制剂通过降低力达霉素诱导的DNA损伤修复来增强力达霉素断裂 DNA的能力。

发明效果：

本发明的优点与积极效果在于，格尔德霉素针对Hsp90，有显著的抑瘤作用， 与化疗药物力达霉素联合使用，可以产生明显的抗肿瘤协同增效作用，其效果明 显优于单独使用所述化疗药物。

附图说明：

图1-不同时间加入GDM与LDM联合应用抑制SKOV-3细胞增殖

其中：黑色GDM与力达霉素同时加入；白色GDM先于力达霉素

16h加入

图2-力达霉素与GDM联合应用抑制SKOV-3细胞增殖

其中：—■—GDM

—●—GDM+LDM 0.01nM

—▲—GDM+LDM 0.05nM

图3-力达霉素与GDM联合应用对SKOV-3细胞增殖协同抑制作用

其中：■GDM+LDM 0.01nM

●GDM+LDM 0.05nM

图4-力达霉素与GDM联合应用抑制Bel-7402细胞增殖

其中：—■—LDM

—●—LDM+GDM 50nM

—▲—LDM+GDM 100nM

图5-力达霉素与GDM联合应用对Bel-7402细胞增殖协同抑制作用