[发明专利]两个氨基酸修饰的四氢咔啉衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗血栓药物，特别涉及(1R，3S)-1-[1-(1R，3S)-四氢β-咔啉-3-甲酰氨基酸-1-基-甲基]-四氢β-咔啉-3-甲酰氨基酸衍生物及其制备方法和应用，属于生物医药领域。 

背景技术

血栓性疾病是一种常见的心脑血管病，常表现为心肌梗死、缺血性脑梗死、静脉血栓栓塞。每年每千人中有1～3人发生不同形式的血栓性疾病，严重影响人类健康。目前临床上常用的抗栓和溶栓药物都存在着这样那样的缺点，如出血、胃黏膜损伤、肝损伤等毒副作用，寻找更加安全有效、毒副作用小的抗栓药物是药物研究者的目标之一。 

一般认为血栓的形成与多种因素导致的血小板聚集，粘附和释放有关。抗血小板药物是人们研究的热点。(3S)-1，2，3，4-四氢咔啉啉-3-羧酸具有抗血小板活性已被人们所认知，但差的水溶性和脂溶性使得生物利用度很低，所以必须进行结构改造。发明人了解氨基酸修饰的四氢咔啉可改善其水溶性，提高生物利用度。已知，把两个氨基酸修饰的四氢咔啉拼合可获得更好活性的先导化合物。基于以上理论，本发明提出了(1R，3S)-1-[1-(1R，3S)-四氢β-咔啉-3-甲酰氨基酸-1-基-甲基]-四氢β-咔啉-3-甲酰氨基酸衍生物及其制备和应用，并对这些衍生物进行体外抗血小板聚集活性和体内抗血栓活性的研究。 

发明内容

本发明的目的在于提供一系列(1R，3S)-1-[1-(1R，3S)-四氢β-咔啉-3-甲酰氨基酸-1-基-甲基]-四氢β-咔啉-3-甲酰氨基酸衍生物，并对这些衍生物进行体外抗血小板聚集活性和体内抗血栓活性的研究，从而解决现有技术中存在的缺陷。 

本发明是通过以下技术方案来解决这些缺陷的： 

一种以下结构的化合物 

一种以下结构的化合物 

一种以下通式的化合物 

其中，AA为L-丙氨酰基、L-缬氨酰基、L-亮氨酰基、L-异亮氨酰基、甘氨酰基、L-苯丙氨酰基、L-酪氨酰基、L-色氨酰基、L-丝氨酰基、L-苏氨酰基、L-赖氨酰基或L-蛋氨酰基。 

一种以下通式的化合物 

其中，AA为L-丙氨酰基、L-缬氨酰基、L-亮氨酰基、L-异亮氨酰基、甘氨 酰基、L-苯丙氨酰基、L-酪氨酰基、L-色氨酰基、L-丝氨酰基、L-苏氨酰基、L-赖氨酰基或L-蛋氨酰基。 

本发明的另一目的在于提供一种制备(1R，3S)-1-[1-(1R，3S)-四氢β-咔啉-3-羧酸甲酯-1-基-甲基]-四氢β-咔啉-3-羧酸甲酯(2)的方法，具体包括如下步骤： 

在L-色氨酸甲酯的甲醇/冰醋酸溶液中，加入1，1，3，3-四甲氧基丙烷，进行微波反应，得到(1R，3S)-1-[1-(1R，3S)-四氢β-咔啉-3-羧酸甲酯-1-基-甲基]-四氢β-咔啉-3-羧酸甲酯(2)。 

本发明的另一目的在于提供一种制备制备(1R，3S)-1-[1-(1R，3S)-四氢β-咔啉-3-羧酸-1-基-甲基]-四氢β-咔啉-3-羧酸(3)的方法，具体包括如下步骤： 

将1R，3S)-1-[1-(1R，3S)-四氢β-咔啉-3-羧酸甲酯-1-基-甲基]-四氢β-咔啉-3-羧酸甲酯(2)溶于四氢呋喃，冰浴下加入2N NaOH水溶液进行皂化反应，得到(1R，3S)-1-[1-(1R，3S)-四氢β-咔啉-3-羧酸-1-基-甲基]-四氢β-咔啉-3-羧酸(3)。 

本发明的另一目的在于提供一种制备(1R，3S)-1-[1-(1R，3S)-四氢β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯-1-基-甲基]-四氢β-咔啉-3-甲酰氨基酸苄酯(4a-1)的方法，即将氨基酸苄酯引入(1R，3S)-1-[1-(1R，3S)-四氢β-咔啉-3-羧酸-1-基-甲基]-四氢β-咔啉-3-羧酸(3)，具体包括如下步骤： 

1)冰浴下，将(1R，3S)-1-[1-(1R，3S)-四氢β-咔啉-3-羧酸-1-基-甲基]-四氢β-咔啉-3-羧酸(3)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，加入二环己基羰二亚胺(DCC)和N-羟基苯并三氮唑(HOBt)，得到反应液1； 

2)将对甲苯磺酸氨基酸苄酯溶于无水四氢呋喃中，用N-甲基吗啉(NMM)调节pH至7-8，再将所得混合液加入反应液1内，并用NMM调节pH至7-8，撤去冰浴，避光室温先进行偶联反应。