[发明专利]艾利西平的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学物质和药物制备领域，尤其涉及一种手性药物的制备。

背景技术

艾利西平，又名艾司利卡西平((S)-利卡西平)，英文名称为：Eslicarbazepine，或者S-licarbazepine，CAS号码为104746-04-5，化学名为S-10-monohydroxy-dihydro-carbamazepin(S-10-单羟基-二氢-卡马西平)，分子式：C15H14N2O2，分子量：254.28，结构式如下图所示：

艾利西平

它主要以醋酸盐的形式上市，即醋酸艾利西平(Eslicarbazepine acetate)，是一个典型的手性药物，主要治疗癫痫症、中枢和外周神经系统病症、焦虑症、神经病性疼痛和神经病性疼痛相关的病症。

从报道的文献看，醋酸艾利西平的合成方法为：均先制得艾利西平，再酰化得到成品；因此，在药物的整个开发和制备过程中，艾利西平的合成尤为重要。

艾利西平，目前常见的制备方法有以下几种：

方法一：Portela(坡特拉)公司在专利CN02813993.3(专利名称：(S)-(+)-和(R)-(-)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-酰胺的制备方法，申请日期：2002年5月10日)中先将奥卡西平还原为利卡西平，然后再经手性拆分得到艾利西平，路线如下：

它以奥卡西平为起始原料，在乙醇/水溶剂中与硼氢化钠发生氢化还原反应，得到利卡西平(即外消旋体)，然后使该外消旋体在吡啶和4-二甲基氨基吡啶存在的条件下，与拆分试剂(2R，3R)-二-O，O’-乙酰基酒石酸酐反应，得到非对映异构体10-O-二-O，O’-乙酰酒石酸半酯，最后经碱性水解得到艾利西平。

该方法存在如下问题：

浪费反应原料，工艺成本高。因为奥卡西平本身就是极昂贵的物质，即使拆分程序效率很高(基于单个非对映异构体约98％收率)，那么要分离出艾利西平也意味着损失约50％的原料。

方法二：为了提高反应原料的利用率，Portela(坡特拉)公司研究开发了如下工艺，并在专CN200480019893.9(专利名称：(S)-(+)和(R)-(-)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺及其旋光富集混合物的外消旋化方法，申请日：2004年5月11)中描述：

即在反应完成生成艾利西平(即(S)-利卡西平)后，回收旋光富集的(R)-利卡西平，使其与氯化试剂进行氯化反应，得到氯化物(V)，进而水解得到利卡西平(即外消旋艾利西平)，进而将其重新收入的拆分循环中。

与方法一相比，该方法的使用提高了反应原料的利用率，但是该方法也存在一些不足，如反应转化率不高，反应步骤繁琐，大量非环境友好有机溶剂的使用，不易工业化应用等。

方法三：意大利Farchemia公司的专利WO2006056339(专利名称：(S)-(+)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺的制备方法，申请日：2005年11月15日)报道了以5-氰基-10-羟基-10，11-二氧-5H-二苯并[b，f]氮杂卓(如下式(1)所示化合物)为原料，用邻苯二甲酸酐酯化，S-1-苯乙胺拆分得到S-5-氰基-10-羟基-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂卓(如下式(6)所示化合物)，水解得到艾利西平的方法，如下面反应式表示：

该工艺使用了相对便宜的拆分试剂(S)-1-苯基乙基胺。但该方法路线长，试剂多，整条路线反应后收率很低。

方法四：诺华公司在其专利CN200710112634.6(专利名称：制备10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺的对映选择性方法及其新晶形，申请日：2003年10月6日)中公开了一种手性合成艾利西平的方法，具体的地说是以奥卡西平为原料，经不对称催化氢化得到艾利西平：

该路线也存在一些缺点，所用氢源为叔氨类化合物与甲酸的混合物，会使反应产生副产物，需经柱层析进行分离纯化，且所用到的手性催化剂成本很高，在此反应中手性催化剂与奥卡西平用量约为1∶100，催化剂用量较大，还需继续筛选催化剂。