[发明专利]一种新型的糖皮质激素与支气管扩张剂的吸入剂

说明书

技术领域：

本发明涉及一种以糖皮质激素与其它药物为活性成分的用于治疗呼吸道炎症的新型吸入制剂。

背景技术：

本发明涉及稳定性已改善的以糖皮质激素与其它药物为活性成分的用于治疗呼吸道炎症的新型吸入干粉药物组合物。

干粉吸入剂(DPI)是一种或多种药物制成一定范围的微小颗粒，单独或与辅料混合后，经特殊的给药装置使药物以粉雾状进入呼吸道和肺部，发挥局部或全身作用，具有靶向、高效、速效、毒副作用小等特点。根据给药部位的不同，可分为经鼻用粉雾剂和经口腔用(肺吸入)粉雾剂。DPI可有效地用于低剂量和高剂量药物的吸入或喷入给药。粉雾剂中的药物通过呼吸道粘膜下丰富的毛细血管吸收，因而作为呼吸道粘膜吸收制剂，粉雾剂具有以下一些特点：1.患者主动吸入药粉，不存在给药协同配合困难；2.无抛射剂氟里昂，可避免对大气环境的污染和呼吸道刺激；3.药物可以胶囊或泡囊形式给药，剂量准确，无超剂量给药危险；4.不含防腐剂及酒精等溶媒，对病变粘膜无刺激性；5.给药剂量大，尤其适用于多肽和蛋白类药物的给药。DPI特别适合于用于治疗例如哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿和鼻炎等疾病的活性试剂的给药。由于药物直接作用于靶器官，因此活性成分的用量可以大大减少，从而降低任何潜在的毒副作用。干粉吸入剂优点是药物的输出是以患者的吸气为动力，无须患者手按压储药罐动作与吸气动作同步，易于操作，且不含氟里昂，对患者和环境均无不良影响，药物在肺组织沉积率较高。缺点是干粉吸入器需要用力吸气，对患者的吸气流速有不同程度的依赖性，支气管哮喘严重发作时使用可能有困难，所以不适用于严重哮喘发作者及小于6岁年幼儿童和老人。

近10年来，干粉吸入剂迅速发展，从国内外市场情况来看，自1990年美国Pharbita公司的硫酸沙丁胺醇干粉吸入剂(胶囊型)进入国内市场后，迄今已有近10个干粉吸入剂品种进入国内市场。国内随之也有一些干粉吸入剂产品进入到开发和生产的阶段，毋庸置疑，这是一个有待开发、具有巨大市场潜力的新剂型。除干粉吸入装置日益增多外，品种也从单一的哮喘治疗药向抗生素(如妥布霉素)、生化药物及基因药物发展，并有多种复方干粉吸入剂上市，尤其是皮质激素类药物与β2受体激动剂的组合的干粉吸入剂，如丙酸氟替卡松与沙美特罗的组合已经成为国际上治疗哮喘销售量最大的药物。

在DPI中用作可吸入性药物的干粉组合物通常含有：药物活性成分和与所述活性试剂充分混合的过量的一种或多种可药用赋形剂(常常称作载体)。这些赋形剂不仅起到稀释各个剂量中施用的活性成分剂量的作用，而且能够使粉末混合物容易制备成制剂，提高肺部沉积率，降低不良反应的诸多作用。赋形剂可以增加粉末的流动性，提高产品的均一性，并且有助于药物的烟雾化作用。

由于不同药物具有不同的微粒性质，复方药物干粉吸入剂的制备过程往往是由单一药物进行微粒化，再将不同药物的微粒与载体混合而成；而不是将两种药物共同混合后微粒化处理，再与载体混合。在干粉吸入剂中不同物质微粒化后的粉末的大小、形态、流动性、电性、分散性和吸湿性等性质差别较大，这直接影响干粉吸入剂的稳定性、均匀度、分装过程中的流动性，直接决定着产品的质量、吸入效果和疗效。众所周知，干粉吸入剂配方中药物粉末种类越多，其需要考虑粉末性质就越多，更加复杂和难于处理，混合工艺也越复杂。因此，复方干粉吸入剂由于是两种药物和赋形剂分别进行微粒化处理后进行混合组成，其粉粒学性质较为复杂，尤其是在混合后由于各种粒子间的大小、形态、流动性、电性、分散性和吸湿性等特性不同，在将分装过程中复方制剂产品两种药物的均匀度将将受到较大的影响，同时在储藏过程也会存在颗粒间的粘连，从而使干粉颗粒的粒径增大，影响干粉吸入剂的稳定性，直接降低肺部沉积率，尤其是在复方药物干粉在吸入到达肺部的炎症部位的过程中，不同药物粒子间分离，既不能同时到达炎症部位，也不能保证不同药物较为均匀的分散在炎症部位。

发明内容：

通过长时间的研究，发明人将两种药物通过制剂手段形成可吸入的颗粒，即在该可吸入颗粒的每一个颗粒中含有两种药物。与现有技术中两种药物颗粒混合相比，这样的颗粒，可以明显改善可吸入制剂粉末的总体性质，如大小、形态、流动性、电性、分散性和吸湿性等性质，从而提高肺部沉积率，增强制剂的稳定性；同时发明人惊奇的发现通过使用不同制剂手段，控制不同药物在颗粒中的位置，如内层、外层，可以使容易受到外界环境影响、稳定性差的药物受到保护，提高稳定性。

本发明中的技术方案如下：