[发明专利]一种含体外培育牛黄的治疗小儿咳嗽的制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种含体外培育牛黄的治疗小儿咳嗽的制剂和制备方法，属于药物制造的技术领域。

背景技术

儿童普通感冒及流行性感冒是最常见的儿童疾病，常会引起头痛身烧、咳嗽痰盛、气促作喘、咽喉肿痛、烦躁不安等等症状。

在中医病证分类上属表寒里热证，起病往往先有上呼吸道感染症状，咳嗽开始不重，呈刺激性，痰少，1～2日后咳嗽加剧，痰由粘性转为粘液脓性，较重的病例往往在晨起、晚睡、体位改变、吸入冷空气或体力活动后，有阵发性咳嗽，有时甚至终日咳嗽，可有哮鸣音和气急，或有粗的干性罗音，或肺底部听到湿性罗音。

治法上宜清热解表、止嗽化痰。有一种由人工牛黄、紫苏叶、桑叶、前胡、浙贝母、麻黄、桔梗、天南星(制)、陈皮、苦杏仁(炒)、黄芩、青黛、天花粉、枳壳(麸炒)、山楂(炒)、甘草制成的制剂(通用名：宝咳宁颗粒)为广大医生和患者家长所选用，但该产品存在两个问题没有很好解决，质量不稳定并导致该产品副反应时常发生。原因一：处方中使用人工牛黄，由于现行标准中没有对有害成份游离胆红素进行含量限定，不良反应报道很多；原因二：处方中人工牛黄的量远小于其他药物和辅料的量(按重量份计，人工牛黄∶其他药物及辅料＝1∶300)，原有混合方法常出现均匀度不能很好解决。原有混合方法是：取药材提取清膏，加入适量的蔗糖和糊精，与入工牛黄细粉直接混合，制成颗粒。下面对这两种原因进行详细介绍和说明：

一、目前患儿服用的宝咳宁颗粒含有人工牛黄，人工牛黄的质量标准中没有对游离胆红素的含量进行限定，其中的游离胆红素含量较天然牛黄、体外培育牛黄的含量高的多(中国药典对天然牛黄和体外培育牛黄中的游离胆红素的中含量有严格的限制)，游离胆红素超过一定浓度时它可以通过血脑屏障影响神经系统，血液中游离胆红素含量太高容易引起黄疸，对于年龄小于3岁的小孩服用现在的含人工牛黄的宝咳宁颗粒，常有小孩出现呕吐、厌食、黄疸的不良反应，尤其采用原有混合方法制备的宝咳宁颗粒造成人工牛黄在药物中分散不均匀时更甚。

本发明使用的体外培育牛黄，是获得国家食品药品监督管理局批准注册的原料药，拥有完善的质量标准。体外培育牛黄是模拟牛体内胆结石形成的生化过程，在体外牛胆汁内研制出的牛胆结石，其性状、外观结构、微观结构、成份、含量均与优质天然牛黄一致，质量稳定、可控，不含猪去氧胆酸，能进行工业化生产，正好弥补了天然牛黄之不足。体外培育牛黄的成石过程是生物化学过程，是各种有效成分、有效基团自然组合的过程。1997年，体外培育牛黄获得了国家中药一类新药证书，2002年，该项研究成果获得国家技术发明二等奖。经国家药典委员会组织的专家多次论证：体外培育牛黄的形状、结构、成分、含量均与天然牛黄相似，药效学、毒理学研究结果证明安全，临床疗效与天然牛黄一致，且对于某些病种的疗效高于天然牛黄，是天然牛黄的理想替代品。体外培育牛黄的质量标准已被《中国药典》2005年版收载。

国家食品药品监督管理局先后在武汉、北京等地召开专家论证会，对体外培育牛黄与培植牛黄是否可替代天然牛黄进行了一次又一次研讨。对体外培育牛黄的胆红素含量等多种成的检测显示，体外培育牛黄完全可以替代天然牛黄，国家食品药品监督管理局根据专家的结论，决定把安宫牛黄丸等41种急重症用药可用体外培育牛黄、培植牛黄替代。以解决牛黄原料不足这一问题。体外培育牛黄的培育成功，必将使更多的老百姓能受益于牛黄的药用功效。

2004年1月31日，国家食品药品监督管理局发出《关于牛黄及其代用品使用问题的通知》：对于国家药品标准处方中含牛黄的临床急重病症用药品种和国家药品监督管理部门批准的含牛黄的新药，可以将处方中的牛黄以培植牛黄、体外培育牛黄替代牛黄等量投料使用，但不得以人工牛黄替代；其他含牛黄的品种可以将处方中的牛黄以培植牛黄、体外培育牛黄或人工牛黄替代牛黄等量投料使用。该文件的对人工牛黄的使用范围进行了限定，对体外培育牛黄能够与天然牛黄等同使用，也是对体外培育牛黄的质量、药效、临床疗效的肯定。

本发明使用体外培育牛黄代替宝咳宁颗粒中的人工牛黄，是有科学依据和政策支持的。就有效成份而言，在现行的法定标准中，人工牛黄含有的胆红素(有效成份)不得少于0.63％，而体外培育牛黄与天然牛黄含有的胆红素的不得少于35.0％，根据现有的资料表明，体外培育牛黄和天然牛黄的有效成分是复合胆红素钙、胆酸等有效成分，而人工牛黄中复合胆红素钙的含量非常低，主要由游离胆红素组成，临床疗效与天然牛黄和体外培育牛黄比较相差太远。