[发明专利]咪唑苯酰胺类化合物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及咪唑苯酰胺类化合物以及它们在制备抗恶性肿瘤药物中的用途。

背景技术

酪氨酸激酶及其编码基因突变是引起费城染色体阳性慢性髓性白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)的确定病因。CML细胞中具有异常酪氨酸激酶活性的BCR/ABL融合蛋白与白血病细胞恶性生长和增殖有密切关系。细胞周期调控失常也与细胞内信号转导的紊乱、特别是受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase，RTK)信号转导途径(RTK Ras MAPK CDKs)的紊乱有关。MAPK途径中的P38、ERK是决定细胞命运的关键分子，决定着细胞的分裂增殖、终末分化或进入凋亡程序。CML的发病机制为CML细胞中具异常增高的酪氨酸激酶活性的BCR/ABL通过RTK RAS MAPK CDKs通路使p38、ERK表达增高，从而激活其下游的cyclin D2、cyclin E、P27等细胞周期调控因子，致使细胞过度增殖，导致CML发生。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种可作为选择性靶向酪氨酸激酶抑制剂的咪唑苯酰胺类化合物。

为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：

具有通式(Ⅰ)的化合物及其可药用盐。

上述的式(I)中：

R₀₁、R₀₂、R₀₃、R₀₄、R₀₅、R₀₆、R₀₇、R₀₈、R₀₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀独立地为氢或氘；

R_N1、R_N2独立地为选自下列基团中的一种：

H、OH、CH₂Ra、OCH₂Ra、CORc、CHRdRi、(CH₂)nRj、

其中：

Ra表示H；C1～C5烷基；一个或多个氟原子取代的C1～C8烷基；苯基，其为未取代，或者为一个或多个选自氟、氯、溴、C1～C6烷氧基、C 1～C6巯基、C1～C6胺基的基团所取代；或者吡啶基，其为未取代，或者为一个或多个选自氟、氯、溴、C1～C6烷氧基、C1～C6巯基、C1～C6胺基的基团所取代；

Rc表示H、CH₂Ra、OCH₂Ra、C2～C12仲胺、CHRd(NHRe)、NReCHRd(COORg)、2-呋喃基、1-联六氢吡啶基或1-吗啉基；

Rd为H或C1～C6烷基；

Re为H、CH₂Rf、C1～C7羰基或C1～C7酯基；

Rg表示H或CH₂Rf；

Rf表示C1～C5烷基；一个或多个氟原子取代的C1～C8烷基；苯基，其为未取代，或者为一个或多个选自氟、氯、溴、C1～C6烷氧基、C1～C6巯基、C1～C6胺基的基团所取代；或者Rf表示吡啶基，其为未取代，或者为一个或多个选自氟、氯、溴、C1～C6烷氧基、C1～C6巯基、C1～C6胺基的基团所取代；

Ri表示NReCHRd(COORg)、OCOCHRd(NHRe)或OCOORg；

Rj表示2-呋喃基、1-联六氢吡啶基或1-吗啉基；

n为1～6之间的整数，Y表示C1～C6烷基。

根据本发明，n优选为2或3。

根据本发明，代表性的化合物有式(Ⅱ)、式(Ⅲ)、式(Ⅳ)、式(Ⅴ)、式(Ⅵ)、式(Ⅶ)以及式(Ⅷ)表示的化合物。

根据本发明，所述的可药用盐包括但不限于盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、醋酸盐、马来酸盐、苯磺酸盐、甲基苯磺酸盐、富马酸盐、酒石酸盐等。

由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：