[发明专利]自身免疫性肝炎的免疫疗法和预防

说明书

相关申请的交互引用

本申请要求以2009年4月27日提交的美国临时专利申请No.61/172,829以及2009年9月8日提交的美国临时专利申请No.61/240,491作为优先权基础，这两篇申请的全部内容以援引的方式纳入本文。

技术领域

本发明涉及肝炎和其他自身免疫性疾病的免疫疗法和预防。具体地说，本发明涉及一种组合物、制备所述组合物的方法以及使用方法。

背景技术

肝炎可以来源于病毒。病毒来源的肝炎与在人类和其他宿主物种的肝脏和其他细胞中发现的五种病毒有关，它们通常表示为甲型到戊型(英文为A到E型)。最近还发现了其他新的肝炎病毒。在下文中将对这些病毒进行简要的描述以为本发明提供背景知识。

甲型肝炎病毒(HAV)是一种微小的、球形的并具有特别抗性的RNA病毒。它优先通过粪口途径传播，并只在肝脏中复制。感染通常是自限性的，然而个体案例也可能具有较长的甚至复发的过程。然而未观察到真正的慢性感染。HAV在世界范围内分布。在卫生条件较差的国家，该病毒存在于环境中并且几乎100％的人口在儿童时期获得过感染。随着年龄的增长，感染在临床上变得越来越明显，在青春期以及青春期以后，超过80％的患者出现黄疸，在一些情况下甚至出现突发性和致命性肝炎。预防措施依赖于严格的个人卫生和饮食卫生以及接种灭活的甲型肝炎疫苗。这些疫苗具有高度的免疫原性，可诱导针对甲型肝炎的长时间的保护。目前还没有特异性的抗病毒疗法。

乙型肝炎病毒(HBV)是较大的肝DNA病毒科(hepadnaviridae family)中的DNA病毒，在世界范围内感染大约3亿5千万个个体，是慢性肝脏疾病和肝细胞癌的首要致病因素。每年大约有500,000例死亡是由HBV导致的。从1981年以来，血浆来源的乙型肝炎疫苗被广泛使用。1987年FDA批准了由Merck Sharp & Dohme制造的第一种基因工程乙型肝炎疫苗Recombivax HB。虽然接种程序已经减少了许多国家的HBV发病率，但它仍然是较大的公共健康问题，尤其是在亚洲和非洲。

丙型肝炎病毒(HCV)是黄病毒科中的有包膜RNA病毒，它似乎具有较窄的宿主范围。只有人类和黑猩猩是已知的易于感染的物种，这两种物种出现相似的疾病。HCV是另一种全球公共健康问题，感染大约1亿7千万人。WHO估计每年有三百万到四百万人新感染HCV。大约85％的急性感染发展为HCV的长期存活，大约25％的这些慢性感染个体发展为致命性的肝脏疾病。目前没有预防性疫苗来预防该疾病，也没有特异性的抗病毒药物来控制HCV复制。

丁型肝炎病毒(HDV)是一种亚病毒卫星(subviral satellite)，乙型肝炎病毒(HBV)是它的天然辅助病毒。在进入肝细胞后，它利用宿主的细胞结构通过双滚环机制来复制。HDV最常通过与污染的血液和体液接触而传染，这与HBV感染相似。全球大约5％的HBV携带者也同时感染了HDV，导致全球总共1千至1千5百万HDV携带者。HDV感染可以与HBV感染同时发生(同时感染)或者发生于已经感染了HBV的患者中(重叠感染)。在旱獭模型中试验的接种手段诱导了特异性的B细胞和T细胞应答，但仍无法防止HDV感染。治疗HDV也是个问题，并且没有有效的疗法来消除该病毒。

戊型肝炎病毒(HEV)是一种小RNA病毒，是戊型肝炎(一种急性病毒肝炎)的病原。HEV是肝炎病毒科(Hepeviridae)中的肝炎病毒属(Hepevirus)中的唯一成员。HEV是热带和亚热带国家中暴发和散发的病毒肝炎病例中的主要原因，但在工业化国家中不常见。总死亡率在年轻成人和孕妇中分别为0.5-3％和15-20％。该病毒具有粪口传播循环，通过环境污染、主要通过饮用水的污染来传染。近来通过研究从动物物种中分离HEV样病毒也表明，该病毒可通过动物传播，例如通过猪传播。已经发现了适于繁殖该病毒的细胞培养体系，已经记载了对于预防性HEV疫苗的初步的、有前景的试验。