[发明专利]利用Kornblum氧化反应合成茋类化合物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及茋类化合物即具有二苯乙烯骨架的化合物的合成方法，具体地说是一种利用Kornblum氧化反应合成茋类化合物的方法。

背景技术

具有1，2-二苯乙烯骨架的化合物及其聚合物总称为茋类化合物，具有较高的化学和药物活性。含有不同取代基的茋类化合物因其化学性质不同而具有不同的用途，取代基的位置主要集中在二苯乙烯分子的3，5，4，4′位，当3，5，4′位分别含有甲氧基、羟基或氨基时具有明显的药物生理活性，如经研究显示：3，5位羟基取代、4位异丙基取代的二苯乙烯(苯烯莫德)；3，5位甲氧基取代、4′位羟基取代的二苯乙烯(紫檀茋)；3，5，4′位全部被羟基取代的二苯乙烯(白藜芦醇)，3，5，2′、4′位全部被羟基取代的二苯乙烯(氧化白藜芦醇)；3，5，3′、4′位全部被羟基取代的二苯乙烯(白皮杉醇)等，都具有明显的化学和药物生理活性，主要表现为抗癌、抗细菌和真菌、抗血脂、抗血小板凝聚、抑制心血管病、抗糖尿病、防治组织癌变和肿瘤发生等，用于制药领域。

近年来国内外文献报道的合成茋类化合物的骨架一般通过Wittig-Horner缩合实现，缩合反应在取代苄基磷酸二乙酯和取代苯甲醛之间进行，一些复杂的取代苯甲醛一般由取代的苯甲醇氧化合成，为防止取代苯甲酸的生成，保证氧化停留在醛的阶段，通常采用特殊的氧化试剂，如高毒和致癌性的PCC(氯铬酸吡啶)和PDC(氯重铬酸吡啶)等，虽然氧化收率较高，但过量的PCC和PDC以及反应后产生的大量含铬废液会对环境造成严重破坏，难以实现工业化生产。也曾有报道以六次甲基四胺氧化合成茋类化合物的方法，但该方法收率较低。如何采用毒性小的反应试剂且反应条件温和、收率高而又不造成环境污染，成为茋类化合物合成方法的关键。

发明内容

本发明要解决的技术问题，是提供一种利用Kornblum氧化反应合成茋类化合物的方法，由取代苄氯为原料，采用DMSO即二甲基亚砜经Kornblum氧化反应制备相应的取代苯甲醛类化合物，再经Wittig-Horner缩合制备目标产物茋类衍生物。该方法简单易行，反应条件温和，合成过程中所涉及的反应物安全，反应收率高，适合工业化生产各种茋类化合物。

本发明要解决上述的技术问题，是通过以下的技术方案来实现的：

一种利用Kornblum氧化反应合成茋类化合物的方法，以取代苄氯为原料，采用DMSO经Kornblum氧化反应制备相应的取代苯甲醛类化合物；然后经Wittig-Horner缩合，生成目标产物即茋类化合物。

上述方法的合成路线如式(I)：

式(I)

式(I)中R¹、R²、R⁴、R′¹、R′²、R′⁴为氢或甲氧基；R³为甲氧基、氢或取代的异丙基；R′³为乙酰氧基或烷基硅氧基、氢、甲氧基。

作为本发明的一种限定，当式(I)中R¹、R′¹、R′²、R′³、R′⁴分别为氢；R²、R⁴分别为甲氧基；R³为取代的异丙基时，所述方法为利用Kornblum氧化反应合成3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯即苯烯莫德的方法，其合成路线如式(II)：

式(II)

上述利用Kornblum氧化反应合成苯烯莫德的方法按照以下的步骤顺序进行：

a₁.3，5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醛的制备

取3，5-二甲氧基-4-异丙基苄氯与DMSO、NaHCO₃混合，搅拌，100～150℃油浴加热反应，TLC监测；反应完毕后，加入水，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，得化合物A₁即3，5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醛；

b₁.3，5-二甲氧基-4-异丙基二苯乙烯的制备

另取苄基磷酸酯、无水四氢呋喃混合，搅拌，N₂保护，降温至0℃时加入NaH，然后滴加上步所得化合物A₁的四氢呋喃溶液，滴加完毕后升温至回流，TLC监测；反应完毕后加水，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，抽滤，旋蒸，得化合物B₁即3，5-二甲氧基-4-异丙基二苯乙烯；