[发明专利]N-取代的3-氨甲基吡咯烷的制备方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种药物中间体制备方法，尤其涉及1-苄基-3-氨甲基吡咯烷和3-叔丁氧羰基氨甲基吡咯烷的方法。

(二)背景技术

吡咯烷胺类化合物是一类重要的医药中间体，尤其是3-氨甲基吡咯烷(化合物1)在很多药物分子中有很广泛的应用。例如抗组胺药物甲吡吩嗪(化合物2)，喹诺酮类杀菌药物(化合物3)和具有抗HIV活性的药物(化合物4，5)结构中都含有这个中间体。

1-苄基-3-氨甲基吡咯烷和3-叔丁氧羰基氨甲基吡咯烷作为3-氨甲基吡咯烷两个N原子上不同单保护的中间体(化合物6，7，)，在国际医药化工市场上的需求一直旺盛。

但是关于这两个中间体的制备的报道却不多。专利WO03068221中，以1-苄基-吡咯烷醇为原料经磺酰氯酯化、氰基取代、还原制得1-苄基-3-氨甲基吡咯烷，然后保护、氢化得到3-叔丁氧羰基-氨甲基吡咯烷。合成路线如下：

该路线用到了剧毒氰化物，不仅危险而且会导致生产成本很高，限制了工业应用。

(三)发明内容

本发明的目的在于提供了一种N-取代的3-氨甲基吡咯烷的新合成方法，具有总产率高，操作简便，合成成本低的优点。

为了达到上述要求，N-取代的3-氨甲基吡咯烷制备方法的技术方案是：以廉价的衣康酸二甲酯和苄胺为起始原料，经环合、还原、取代、水解、保护、氢化等7步反应制得1-苄基-3-氨甲基吡咯烷(6)和3-叔丁氧羰基氨甲基吡咯烷(7)。这条路线的关键步骤在于利用二甲酰氨基钠作为转化剂，将中间体(9)的羟基转化为目标化合物(6)的氨基，然后保护、脱苄即得到另一个目标化合物(7)。其合成路线如下：

本发明的各步骤具体描述如下：

步骤1：衣康酸二甲酯和苄胺在90℃反应。反应结束后，其浓缩物直接重结晶纯化得到甲基-1-苯甲基-5-羰基吡咯烷-3-羧酸酯(8)。

步骤2：化合物(8)用四氢铝锂还原，得到(1-苯甲基吡咯烷-3-基)甲醇(9)。

步骤3：化合物(9)在室温下与甲基磺酰氯反应，三乙胺做催化剂，得到甲磺酸(1-苯甲基吡咯烷-3-基)甲酯(10)。

步骤4：化合物(10)在N，N-二甲基甲酰胺中，与二甲酰氨基钠反应得到N-((1-苯甲基吡咯烷-3-基)甲基)-N-甲酰基甲酰胺(11)。

步骤5：化合物(11)在乙醇中和浓盐酸反应得到1-苄基-3-氨甲基吡咯烷(6)。

步骤6：化合物(6)在甲醇中以三乙胺为催化剂，和二碳酸二叔丁酯反应，得到1-苄基-3-叔丁氧羰基氨甲基吡咯烷(12)。

步骤7：化合物(12)以钯碳为催化剂氢化得到3-叔丁氧羰基氨甲基吡咯烷(7)。

(四)具体实施方式

下面通过具体实施例对该发明作进一步的描述。

实施例1：

甲基-1-苯甲基-5-羰基吡咯烷-3-羧酸酯(8)的制备

在一个1L的三颈圆底烧瓶内加入衣康酸二甲酯(158.15g，1mol)和苄胺(107.15g，1mol)，油浴升温至90°搅拌反应。TLC监测反应完成后停止反应。冷却至室温，旋干，加入二氯甲烷500mL，稀盐酸100mL，震荡分层，分出有机层，加入饱和碳酸氢钠溶液，震荡分层，分出有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋干，用乙酸乙酯和石油醚重结晶得到200g产品，收率86％。

实施例2：

(1-苯甲基吡咯烷-3-基)甲醇(9)的制备

在一个1L的三口圆底烧瓶内加入四氢铝锂(40g，1.07mol)，冰浴下加入四氢呋喃1.2L，再加人化合物(8)(100g，0.43mol)，撤去冰浴，油浴升温至66°反应，TLC监测反应结束。冷却到室温，加入10％NaOH溶液，抽滤，滤液旋干，加入水200mL，碳酸钠固体调PH至9-10，二氯甲烷萃取产物，饱和氯化钠洗有机层，无水硫酸钠干燥，旋干得到80g产品，收率97％。

实施例3：

甲磺酸(1-苯甲基吡咯烷-3-基)甲酯(10)的制备

在一个1L的单口烧瓶内，加入化合物(9)(75g，0.39mol)，三乙胺(47mL，59mol)，甲磺酰氯(36mL，0.47mol)，四氢呋喃375mL，室温反应，TLC监测反应结束。加入饱和碳酸氢钠溶液，使水相PH为7-8，乙酸乙酯萃取产物，用水洗有机层，饱和氯化钠洗有机层，无水硫酸钠干燥，旋干得到90g产品，收率86％。

实施例4：