[发明专利]千金藤啶碱或其衍生物光学异构体的制备方法以及在该方法中使用的中间体

说明书

技术领域

本发明属于药物化学和不对称合成化学领域，更具体而言，涉及具有抗精神分裂症活性的天然产物千金藤啶碱或其衍生物光学异构体的化学合成方法，尤其是左旋千金藤啶碱(L-stepholidine，L-SPD)或其衍生物光学异构体的化学合成方法，以及在该方法中使用的新中间体。

背景技术

精神分裂症是一种严重的精神疾病，其临床治疗尚未得到满意解决。近些年来，神经科学家们已经证明了精神分裂症患者大脑皮层前额叶的多巴胺D₁受体功能低下与阴性症状相关，皮层下结构的D₂受体功能亢进与阳性症状相关(Okubo，Y.，Nature，1997，385：634；Abi-Dargham，A.，Eur.Psychiatry，2005，20：15)。因此，人们提出精神分裂症的新病因学是由于D₁受体功能下调，同时D₂受体机能亢进所导致。基于这一假说，同时具有D₁激动和D₂拮抗双重作用的化合物应当有可能成为一类最能和精神分裂症病因学相匹配的崭新的抗精神病药物。

金国章等首次报道四氢原小檗碱类化合物(THPB)-左旋千金藤啶碱(L-stepholidine即L-SPD，其结构式如下)是第一个具有D₁激动和D₂拮抗双重作用的先导药物(Jin GZ，Trends in Pharmacological Science，2002，23：4)。临床效用初步表明，L-SPD对阳性和阴性症状均有疗效，对阴性症状疗效更好，有可能成为符合精神分裂症新假说的新型药物。

L-SPD是从防己科千金藤属植物“地不容”的块根中分离获得的(Chin.J.Physiol.1928：203)，其在大部分千金藤属植物干燥的根、茎、叶中的含量均低于1‰，含量最高的也只有1％左右(Acta.Pharm.Sin.，1998，33(7)：528～533)。很早就有文献报道了SPD消旋体的合成(Hsuch-Ching Chiang，J.Org.Chem.，1977，42，19，3190；Hsuch-Ching Chiang，Journal of the TaiwanPharmaceutical Association，1976，28，111-120.)。现有文献报道了以钌配体催化3，4-二氢异喹啉的不对称还原为关键步骤的方法制备L-SPD光学异构体(Jian-Jun Cheng and Yu-She Yang，J.Org.Chem.，2009，74，9225-9228；CN200910053220.X)，但钌配体价格较为昂贵，且催化反应的条件较为苛刻，使该路线难以放大。

由于L-SPD独特的抗精神分裂症活性，需要大量制备光学纯的化合物以进行进一步的深入研究，由于目前植物资源已经枯竭，迫切需要有效的化学合成手段。

发明内容

发明目的

本发明人致力于研究一种可以制备光学纯的千金藤啶碱或其衍生物的光学异构体的手性合成方法，该方法通过金属锂盐对手性亚胺的加成反应构建手性碳构型。在制备过程中，本发明人设计合成了通式I所示的邻氰基甲苯类化合物和通式II所示的亚磺酰胺类化合物，由这两种原料可以合成千金藤啶碱或其衍生物的光学异构体。

因此，本发明的目的是提供一种千金藤啶碱或其衍生物光学异构体的制备方法，该方法采用通式I所示的邻氰基甲苯类化合物和通式II所示的亚磺酰胺类化合物为原料；

本发明的又一目的是提供上述千金藤啶碱或其衍生物光学异构体的制备方法中使用的中间体化合物III～VI；

本发明的再一目的是提供通式II所示的亚磺酰胺类化合物及其制备方法；

本发明的还一目的是提供通式I所示的邻氰基甲苯类化合物及其制备方法。

技术方案

根据本发明的一方面，本发明提供一种千金藤啶碱或其衍生物光学异构体的制备方法，该方法采用如下通式I所示的邻氰基甲苯类化合物和通式II所示的亚磺酰胺类化合物为原料，其中通式I所示的邻氰基甲苯类化合物：

其中，R¹为异丙基、苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、甲氧基甲基或苄氧基甲基，并优选异丙基；

通式II所示的亚磺酰胺类化合物：