[发明专利]含二氟亚甲基基团的C-芳基葡糖苷衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及一类新型钠依赖性葡糖转运蛋白(SGLT-2)抑制剂、其制备方法以及其在制备治疗与SGLT-2相关疾病药物、特别是治疗糖尿病，肥胖症，糖尿病并发症中的应用。

背景技术

II型糖尿病是一种常见的以高血糖为特征的慢性疾病，它的发生伴随着外周组织中的胰岛素抵抗、体内胰岛素分泌相对减少以及肝脏糖异生作用的增加[Exp.Opin.Ther.Patents，2003，13(4)：499-510]。现有的药物包括双胍类、磺酰脲类、胰岛素增敏剂(列酮类)、列奈类、α-葡萄糖苷酶抑制剂以及最近上市的DPPIV抑制剂西他列汀等。然而，所有这些抗糖尿病药物均具有各自的局限性。例如：双胍类会引起乳酸中毒，磺酰脲类会引起严重的低血糖，胰岛素增敏剂会造成水肿、心脏衰竭和增加体重，α-葡萄糖苷酶抑制剂会造成腹部胀气和下痢，DPPIV抑制剂需要和二甲双胍合用才能达到理想的降糖效果。全球有数亿糖尿病患者，因此迫切需要开发具有新型作用机制、更安全且更有效的抗糖尿病药物。其中，以钠依赖性葡糖转运蛋白(SGLT-2)为靶点的药物成为研究重点。

健康人体超过99％血糖通过肾小球过滤后重新吸收回血液，不到1％的血糖被排泄到尿中，此过程是借助钠依赖性葡萄糖转运体(SGLT1/2)完成的。高亲和力、低转运能力的SGLT1主要分布在胃、心脏和肾脏(完成10％尿糖重吸收)，而低亲和力、高转运能力的SGLT2(完成90％尿糖重吸收)，主要分布在肾脏[J.Med.Chem.2008，51，1145-1149]。选择性SGLT2抑制剂阻止肾小球血糖重新吸收，使多余的血糖排泄在尿中，从而降低糖尿病人或动物的血糖，大大缓解高血糖状态下对靶器官的损害。

现有研究表明，SGLT2抑制剂降糖的同时，不增加体重、不会引发低血糖(不影响正常的血糖吸收过程)[Expert Opin.Pharmacother，2009，10(15)，2527-2535]。此外，通过观察长期给予SGLT-2抑制剂的糖尿病动物，发现明显改善其胰岛素分泌应答和胰岛素敏感性，而不会造成任何对动物肾脏不良影响或是血浆电解质浓度不平衡[Journal of Medicinal Chemistry，1999，42：5311-5324；British Journal of Pharmacology，2001，132：578-586]。因此选择性SGLT2抑制剂有可能成为理想的抗糖尿病药物。

现有文献和专利公开了许多SGLT-2抑制剂的结构[Expert Opin.Ther.Patents，2009，19(11)：1485-1499；Current Opinion in I nvestigationalDrugs，2007，8(4)，285-292；Journal of Medicinal Chemistry，2009，52(7)，1792-1794.]。

然而，现有技术中这些化合物对SLGT-2的抑制活性还不够令人满意，靶点酶选择性不太理想，一些O-葡萄糖苷化合物[EP773226-A1；JP209107947]易于被体内β-葡萄糖苷酶水解而失活。因此本领域迫切需要开发结构新颖、活性和选择性更高，且体内对酶稳定的新型SLGT-2抑制剂，以便治疗与SLGT相关的各种疾病。

发明内容

本发明的目的是提供一种结构新颖的含有二氟亚甲基基团的SLGT-2抑制剂抑制剂、其制备方法及其用途。

本发明的第一方面，提供了一种式(I)所示的化合物，或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的共结晶复合物、水合物或溶剂合物、或其前药：

式中：

R¹选自卤素，羟基、或如下式所示的基团：

其中，n为1或2；而R³选自C_1-4烷基；

R²选自：

(1)三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基；

(2)未取代的或具有1-3个取代基的C_1-6烷氧基，C_3-6环烷氧基，C_1-6烷氧基乙氧基，C_3-6环烷氧基乙氧基，其中所述的取代基选自：羟基、卤素、氰基。

在另一优选例中，所述的化合物的结构式为

式中，R¹和R²的定义如上所述。