[发明专利]一种头孢布烯侧链的合成工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种头孢抗生素类关键中间体的合成工艺，尤其涉及一种头孢布烯侧链 的合成工艺，即(Z/E)-2-[2-[[(苯甲氧基)甲酰基]氨基]-4-噻唑基]-2-戊烯二酸-5-(3- 甲基-2-丁烯)酯的合成工艺。

背景技术

头孢布烯，英文名Ceftibuten(其它名称为头孢布坦，7432-5等)，是日本盐野义公 司创制的第三代广谱口服头孢菌素。化学名为7β-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-4-羧基 -2-(Z)-丁烯酰胺基]-3-头孢烯-2-羧酸。1992年首先在日本以商品名Seftem上市，后除 日本和一些其它亚洲国家外，在世界范围内转让给先灵一穗雅公司，至今已在30多个国家 上市，商品名Cedax(先力腾)。它有两种剂型，分别为胶囊(200mg/粒、400mg/粒)和悬 浮剂(90mg/mL，180mg/5mL)。本品为第三代口服头孢菌素，具有广谱抗菌活性，对大多数 革兰氏阴性杆菌及部分阳性球菌有较强的抗菌作用，对质粒介导的β-内酰胺酶高度稳定， 且有抗生素后效应。

目前国内还没有真正的国产头孢布烯上市，主要是因为该药的原料药成本高，造成成 本高的很大一部分原因就是其关键中间体(头孢布烯侧链即：(Z/E)-2-[2-[[(苯甲氧基) 甲酰基]氨基]-4-噻唑基]-2-戊烯二酸-5-(3-甲基-2-丁烯)酯)的生产成本高。

美国专利US4634697公开了合成头孢布烯侧链中间体的工艺，该工艺以2-氨基噻唑乙 酸为原料，经羧基保护、氨基保护、羟甲基化、witting反应后水解、单水解而成，制备 工艺路线图如下：

该工艺操作繁琐，用到多种毒性大、腐蚀性强、易燃易爆的原料，并且二酯单水解， 不好控制水解的程度，造成整个工艺收率极其不稳定；二酯的纯化也需要柱层析，工业上 很难实现。

北京理工大学博士学位论文《头孢布烯全合成及2，3-环戊烯并吡啶合成研究》中也有 提及一种头孢布烯侧链制备工艺，该工艺以氯乙酰乙酸甲酯为原料，经过环合、氨基保护、 witting反应后水解、单酯化而成，制备工艺路线图如下：

该工艺需要用到进口原料3-甲氧基丙烯酸甲酯，使整个头孢布烯侧链的生产受进口原 料的限制，同时成本维持高位降不下来。该工艺起始原料为氯乙酰乙酸甲酯，经过环合得 到氨基噻唑环，其中环合用到硫脲，而接触硫脲可能造成人体甲状腺肿大、慢性肝肿瘤或 骨髓细胞减少。

上述两种现有技术的工艺难以产业化，造成头孢布烯难以国产化。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种工艺简单、成本低廉、低污染、抗腐蚀、无危害 的头孢布烯侧链的合成工艺。

一种头孢布烯侧链的合成工艺，以2-氨基噻唑乙酸为起始原料，具体步骤如下：

①羧基保护。将2-氨基噻唑乙酸和无水甲醇在浓硫酸催化作用下回流反应2-3天，再 经过回收甲醇，石油醚和乙酸乙酯析出固体得到化合物A1。

②氨基保护。将化合物A1用吡啶做缚酸剂，和氯甲酸苄酯在二氯甲烷中反应20-30 小时，反应温度为0℃至室温，经过水洗，浓缩，析晶得到化合物A2。

③羟甲基化。将化合物A2用氢化钠做碱，和甲酸甲酯在四氢呋喃中反应，反应温度 从零下10℃到70℃；反应完后浓缩，萃取，洗涤，再浓缩得到化合物A3。

④witing反应。将化合物A3与乙酸甲酯三苯基膦在无水甲苯中反应，温度60-110℃， 反应2小时，蒸出甲苯，剩余物用氢氧化钠水溶液水解，在水中用盐酸调PH值为酸性析 出固体得到化合物A4【(Z/E)-2-[2-[[(苯甲氧基)甲酰基]氨基]-4-噻唑基]-2-戊烯二酸】。

⑤单酯化而成。将化合物A4与3-甲基-2-丁烯醇在DCC和DMAP催化作用下单酯化得 到目标化合物，即头孢布烯侧链：(Z/E)-2-[2-[[(苯甲氧基)甲酰基]氨基]-4-噻唑基]-2- 戊烯二酸-5-(3-甲基-2-丁烯)酯。

所述②中，所述的缚酸剂可以是吡啶，哌啶，三乙胺，二乙胺等有机碱，也可以是碳 酸氢钠，碳酸钠等无机碱。

所述③中，所述的碱可以是氢化钠，也可以是甲醇钠，乙醇钠等低级醇钠；反应溶剂 可以是四氢呋喃，二氧六环，甲苯等；反应温度从-10℃～70℃。