[发明专利]一种由乙二胺修饰的痂囊腔菌素A类衍生物及其制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种由乙二胺修饰的痂囊腔菌素A类衍生物EDEA及其制 备方法，所述的由乙二胺修饰的痂囊腔菌素A类衍生物EDEA在光照条件 下可以产生单重态氧和超氧负离子自由基。

背景技术：

光动力疗法(Photodynamic Therapy，简称PDT)是近年来发展起来 的一种新型治疗方法。该疗法在治疗鲜红斑痣、微血管疾病、视网膜黄 斑变性和动脉粥样硬化等方面取得了突破性进展。此外，作为一种全新 的治疗癌症的手段，与传统的治疗技术(如化疗、放疗和手术等)相比， 具有特异性杀伤癌症细胞、对健康组织损伤小、毒副作用低、手术后并 发症少以及经济方便等独特的优点。尤其对于属于癌症晚期和由于年龄、 体质等原因不适合使用传统治疗技术的病人，光动力疗法是一种较为理 想的治疗手段。因此该治疗方法被认为是一种非常有前景的癌症治疗技 术，成为倍受重视的研究领域。目前，美国、日本与加拿大等国家相继 批准用于支气管癌、肺癌、胃癌、膀胱癌等的临床治疗。但 是，这类血卟啉衍生物光敏剂的公认缺点是红光吸收不够强 和光敏副作用持续时间长(几天到十几天)等。因此，高效、低毒的光 敏剂仍是人们大力寻求的目标。

另外，由于生物体内红血球的存在和光散射等原因，不同波长的光 对组织的穿透程度存在差别。总的说来，光的波长越长对组织的穿透深 度越大。如在630nm(临床治疗所用波长)处，光的有效穿 透深度平均为3mm左右，而在700-850nm左右时光的穿透深度能增加到 一倍以上。因此，寻找在光疗窗口(600-900nm)具有强吸收的光敏剂一 直是人们在努力的方向。此外，针对实体肿瘤组织的部位存在缺氧的特 点，设计以自由基机制(Type I机制)为主的光敏剂也是光动力药物发 展的新战略之一。

苝醌类光敏剂是以3，10-二羟基-4，9-苝醌为母体的一类天然光 敏剂，主要有竹红菌素(Hypocrellins)、金丝桃蒽酮(Hypercin)和 痂囊腔菌素A(Elsinochrome A，简称EA，结构如图1)等，具有三重 态量子产率高、单重态氧量子产率高、光毒性高和从正常组织排出速率 快等优点。研究表明，该类光敏剂具有杀灭HIV病毒、抗单纯性疱疹类 型I病毒和Sindbis病毒的活性。因此，该类光敏剂受到了国内外多个 研究小组的重视。但是，苝醌类光敏剂在光疗窗口吸收较弱和水溶性差 的缺点，又限制了在临床应用领域的进一步发展。针对该类光敏剂存在 的缺点，研究者通过化学修饰等方法来改善其长波吸收强度和提高水溶 性。其中，竹红菌素作为我国特有的光敏剂更是得到了广泛的研究。通 过在竹红菌素母体的不同反应位点，如芳环、酚羟基、醌羰基、七元环 和甲氧基等，采用不同的修饰方法，如巯基化、胺基化和氨基酸修饰等 方法，获得了多个系列的竹红菌素衍生物，如：竹红菌素糖苷化、巯基 化、光磺化反应得到的衍生物以及和铝离子的络合产物。研究结果表明， 这些衍生物的水溶性和光敏性能较竹红菌素母体均有不同程度的改善， 其中引人注目的是竹红菌素胺基化衍生物，该类衍生物的最大吸收波长 可达到630nm，并且其在长波方向的吸收强度也得到明显提高。

与研究较为广泛和充分的竹红菌素相比，痂囊腔菌素A分子的HOMO 和LUMO两能级间能级差更小(0.31352eV)，导致其单重态氧的量子产率 明显高于竹红菌素和金丝桃蒽酮，其在氘代甲醇中甚至可以达到0.89。 另外，量子化学计算结果表明痂囊腔菌素A分子的价层电子比竹红菌素 更易受激而产生激发态，形成正离子自由基。细胞实验证明痂囊腔菌素 A的抑菌和抗肿瘤细胞能力均显著高于竹红菌素。

发明内容：

因此目前痂囊腔菌素A已引起许多从事光动力研究者的广泛关注， 至今为止，还没有发现关于痂囊腔菌素A胺基衍生物研究的有关报道， 本发明的目的就是提供一种由乙二胺修饰的痂囊腔菌素A类衍生物。

本发明的另一目的就是提供了乙二胺修饰痂囊腔菌素A类衍生物的 制备方法。

本发明由乙二胺、痂囊腔菌素A以无水乙醇作为溶剂在加热条件下 制得，按重量由以下组分组成：

乙二胺  5ml    痂囊腔菌素A  50mg    无水乙醇  50ml