[发明专利]由盐酸小檗碱生产四氢小檗碱的方法

说明书

技术领域

本发明涉及小檗碱衍生物—四氢小檗碱，尤其是涉及一种用盐酸小檗碱生产 四氢小檗碱的方法。

背景技术

小檗碱(Berberine又称黄连素)在自然界分布很广，黄连、黄柏、延胡索、 三颗针等都是提取小檗碱的主要原料。小檗碱的盐酸盐有明显的抑菌消炎作用， 临床用于治疗细菌性痢疾和肠胃炎等疾病已有几十年历史，由于其广泛的药理活 性，且副作用少，毒性低，近年来得到国内外的广泛研究，在饲料行业、化妆品 领域以及食品行业也得到了相应的认可：纯天然、无毒性、高功效。

四氢小檗碱就是在研究小檗碱的基础上产生的衍生物，由天然盐酸小檗碱氢 化而成的四氢小檗碱是一种消旋体，其中至少有2个光学异构体，国际上通用表 述为DL-Tetrahydroberberine或DL-Canadine，商品名叫坎拿丁。四氢小檗碱不 仅可用作医药原料或辅料成分，发挥其镇痛、镇静、催眠、降压和抗心律失常等 多重作用，而且还可用作医药中间体，还能作为药品合成或新药研发的前体物。 目前，国内最新的查新报告显示，四氢小檗碱的实验室研究还没有专业的技术报 告，其技术市场和产品市场都没有实验性生产或批量生产，由盐酸小檗碱加氢生 产四氢小檗碱的大批量工业化生产技术，现阶段也没有更确切的专业报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种由盐酸小檗碱生产四氢小檗碱的方法。

为实现上述目的，本发明可采取下述技术方案：

本发明所述的由盐酸小檗碱生产四氢小檗碱的方法，它包括下述加工步骤：

第一步：取医药级(含量在80％以上)盐酸小檗碱于反应容器中，按照溶媒 量与原料量5-50∶1之比例加入有机溶媒，加热搅拌使其溶解完全；

第二步：在上述溶液中加入加氢试剂，在30-90℃温度下搅拌反应0.5-1h； 反应过程中溶液颜色变化非常明显，黄色→可乐色→红棕色→土黄色→黄绿色或 金黄色或浅黄色；

第三步：反应完成后，对反应液趁热过滤除去杂质，0-15℃的低温结晶后过 滤得粗反应物，粗反应物中四氢小檗碱含量在90％-95％之间；再用有机溶媒重结 晶1-3次，烘干后即可得到金黄色、黄绿色或浅黄色针状结晶成品。经检测，结 晶成品中四氢小檗碱的含量在98％以上。重结晶后还可用蒸馏水冲洗再烘干。

所述有机溶媒可采用低沸点、低碳链的丙酮、乙醇、甲醇、氯仿或石油醚。

所述加氢试剂为硼氢化钠、硼氢化钾，也可以直接通入纯度为99％以上的纯 净氢气，如果氢气纯度低、有空气，容易引起爆炸危险。

当加氢试剂为硼氢化钠或硼氢化钾时，其滴加速度为0.1-30ml/min，搅拌 速度为2-200转/S。

当加氢试剂为氢气时，通气量为1-15气泡个/S，搅拌速度为2-200转/S。

本发明产品结晶的颜色，其深浅主要依赖于原料盐酸小檗碱的来源，如来源 于黄连的盐酸小檗碱生产出的最终产品颜色深黄、来源于黄柏的盐酸小檗碱生产 出的最终产品颜色金黄等，所以最终结晶产品分别会有：针状的金黄色、黄色、 浅黄色、无色结晶；另外，原料盐酸小檗碱的纯度也对产品的颜色有影响，如医 药级盐酸小檗碱的纯度为98％以上时，所得产品的结晶颜色很浅，为浅黄色甚至 于无色。

取本发明所得结晶产品与四氢小檗碱对照品，分别点于同一硅胶G薄板上， 以氯仿∶甲醇＝10∶0.7为展开剂展开，喷以改良的碘化铋钾溶液显色，二者Rf 值相同，黄色斑点一致。

本发明所得结晶产品核磁共振的数据为：

¹H NMR(CDCl3、TMS)

δ：6.95(1H，s)，6.91(1H，d，J＝7.5Hz)，6.80(1H，d，J＝7.5Hz)， 6.64(1H，s)，5.95(2H，s)，3.86(3H，s)，3.83(3H，s)

¹³C NMR

1     52.9     2     29.6     3     127.6    4     109.1    5     147.3

6     146.1    7     109.1    8     130.9    9     57.4     10    32.1