[发明专利]甲泼尼龙片剂及晶型与制备方法

说明书

发明领域：

本发明属于涉及一种甾体化合物，特别涉及新的甲泼尼龙晶型及其制备方法以及在制剂中的应用。 

背景技术：

甲泼尼龙(Methylprednisolone，MP，CAS：83-43-2)其化学结构式如下式所示： 

甲泼尼龙由美国Upjohn公司开发，是一种中效糖皮质激素类药物，具有抗炎、免疫抑制、抗过敏、抗休克等药理作用。该药的抗炎作用较强，相当于氢化可的松的5倍，是强的松的1.4倍。在众多的糖皮质激素中，甲泼尼龙与糖皮质激素受体的亲和力最强，是氢化可的松的12倍，强的松的23倍。而盐皮质激素样作用(如水、钠潴留)微弱，约为脱氧皮质酮的1/200，并显著小于强的松，对下丘脑一垂体一肾上腺轴的抑制作用较弱。美国专利US 3053832和US2897218公开了甲泼尼龙的合成方法，但现有技术中并未公开甲泼尼龙的晶型，甲泼尼龙的口服剂型，主要是片剂，目前市售的甲泼尼龙片剂有商品名“美卓乐”的甲泼尼龙片剂(辉瑞制药生产，4mg/片)。天津天药药业股份有限公司(申请人的子公司)于1999年仿制成功甲泼尼龙原料药，并随即仿制生产了国产的甲泼尼龙片剂(商品名：尤金，天津天药药业股份有限公司生产，4mg/片)，朱珠等(国产甲泼尼龙片剂的生物等效性研究，中国药学杂志2001年4月第36卷第4期，261-264)认为上述国产甲泼尼龙片剂与进口片剂具有生物等效性，然而在片剂制剂生产中，我们发现，由于目前生产的甲泼尼龙原料药都是无定形的，在用于片剂生产时存在着不利于生产的诸多弊端，由于无定形的甲泼尼龙原料流动性不好，在与辅料混合时需要搅拌很长时间才能达到含量均匀度要求，严重降低了生产的效率，提高了能源、设备的消耗。并且由于无定形的原料的使用，使得值得的甲泼尼龙片剂的稳定性较差，在压片过程中，由于甲泼尼龙原料的流动性差使得压片时容易出现粘冲、麻面、断裂等问题，制得片剂的成品率较低 

发明内容：

目前药物的晶型研究工作已经变得越来越重要，中国专利ZL200580026414.0公开了特定药物的结晶多晶型常常是药物制备的难易、稳定性、溶解度、储存稳定性，制剂难易和体内 药理学的一个重要判断因素。 

出人意外地，我们在进行甲泼尼龙晶型研究过程中，我们发现了一种全新的甲泼尼龙晶型，目前，经过稳定性试验考察，该全新的甲泼尼龙晶型和已有的无定形甲泼尼龙原料药相比表现出更好的稳定性，并且更加便于粉碎，粉碎得到的微粉的流动性更好，稳定性更好，更容易与辅料混匀。因此这种全新的甲泼尼龙晶型可以成为甲泼尼龙制剂产品的新选择。 

甲泼尼龙化学结构式如下所示： 

本发明还提供上述甲泼尼龙的一种晶型及其结晶制备方法。这种甲泼尼龙新晶型的制备方法是稳定的并可以重复，更容易工业化。 

本发明提供的晶型1的甲泼尼龙用X射线粉末衍射测定，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝7.9°、13.1°、14.6°、17.2°、20.3°、21.5°处有特征峰，其相对衍射强度实质上分别为其详细谱图如图2所示。所述术语“实质上”，应当理解为特征峰的衍射强度随着晶体制备技术、样品安装方法和测量仪器的不同可以有所微量变化，也应该在本发明的范围内。此外，仪器的差异和其他因素可能影响衍射角2θ值，所以上述有特征峰的衍射角2θ值可以在现有值±0.2°内变化。 

本发明还提供了一种所述晶型1的甲泼尼龙的制备方法如下： 

将甲泼尼龙全溶于有机溶媒1中，减压蒸发至开始出现结晶，缓慢加入烃类溶媒，并缓慢降温至0℃以下，保温，搅拌1-3h，过滤，得到甲泼尼龙晶型1。 

所述有机溶媒1与甲泼尼龙的体积重量比为5-10∶1 

所述烃类溶媒与甲泼尼龙的体积重量比10-20∶1 

所述有机溶媒1选自醚类溶剂、卤代烃、酮类溶剂、低级醇中的两种或多种； 

优选一种或几种低级醇与 

醚类溶剂、卤代烃、酮类溶剂中的一种或几种构成的混合有机溶媒；所述低级醇与其他有机溶媒的体积比为1∶1-10。 

所述醚类溶剂，选自乙醚、四氢呋喃(THF)、二氧六环； 

所述酮类溶剂，选自丙酮、甲乙酮； 

所述低级醇，选自甲醇、乙醇； 

所述卤代烃，选自氯仿、二氯甲烷。 

所述有机溶媒1最优选甲醇与二氯甲烷构成的混合溶媒，甲醇∶二氯甲烷＝1∶1-5(体积比)。