[发明专利]GDF15蛋白的抗体的新用途

说明书

技术领域

本发明涉及GDF15蛋白的抗体的新用途。

背景技术

丙型肝炎病毒(HCV)为一种单正链RNA病毒，属黄病毒科，是经血液传播的急、慢性肝炎的重要致病因子。HCV感染的慢性率非常高，为50％-85％，HCV慢性感染与肝硬化及肝细胞癌密切相关，严重危害人民健康。目前全球HCV感染者近2亿，感染率为3.1％(Lauer GM，Walker BD.Hepatitis C virus infection.N Engl J Med.2001Jul 5；345(1)：41-52.)。我国为丙肝高发区之一，我国一般人群的感染率为3.2％，感染人数约为4200万(中华医学会，《丙型肝炎防治指南》，2005)。

目前还没有针对HCV特异性的疫苗和药物，仍然无法阻断新发的丙肝感染，HCV感染防治形势日趋严峻。聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)和利巴韦林(Ribavirin)的联合治疗是目前唯一治疗手段，但是此方法治疗周期长，费用昂贵并且有较强的副作用，因此深入研究HCV的生物学特征及其致病机理，将对开发有效的保护性疫苗、新型抗HCV药物和治疗方案等具有极其重要的意义。

分化生长因子GDF15(Growth differentiation factor 15，GDF15)，也称巨噬细胞抑制因子(macrophage inhibitory cytokine-1，MIC-1)、前列腺衍生因子(prostatederived factor，PDF)、胎盘转化生长因子-β(placental transformation growthfactor，PTGF-β)和胎盘骨形态发生蛋白(placental bone morphogeneticprotein，PLAB)，是肝脏在人体受伤时候分泌的一种蛋白，属于转化生长因子β超家族(TGF-β)。在基因组中位于19p13.1-13.2，是由2个外显子和1个内含子组成的长度为2746bp的DNA(http://AtlasGeneticsOncology.org/Genes/GDF15ID40701ch19p13.htm)。GDF-15的前体分子有308个氨基酸残基，包含167个氨基酸的前肽，在第70个氨基酸处有一个糖基化的位点，2个GDF15的单体蛋白通过二硫键结合形成双体结构，双体蛋白在RXXR切割位点发生蛋白水解，形成一个由112个氨基酸残基构成的成熟活性多肽，它的羧基端序列中含有7个进化保守的半胱氨酸残基(Bauskin AR，Zhang HP，Fairlie WD，He XY，Russell PK，Moore AG，Brown DA，Stanley KK，Breit SN，etal.The propeptide of macrophage inhibitory cytokine(MIC-1)，a TGF-betasuperfamily member，acts as a quality control determinant for correctly foldedMIC-1.EMBO.J.2000 May 15；19(10)：2212-20.)。目前该蛋白的确切功能尚无定论，但研究表明GDF-15存在着多种生物学功能，包括抑制内毒素刺激颗粒细胞释放肿瘤坏死因子、诱导骨基质小梁形成、促进神经细胞的存活，刺激细胞分化等，且多与促炎反应、细胞凋亡和抑制生长相关，并认为和多种肿瘤的发生有密切联系，同时研究也发现GDF15是一种新的心脏保护因子(Ago T，Sadoshima J.GDF15，acardioprotective TGF-beta superfamily protein.Circ Res.2006 Feb 17；98(3)：294-7.；王晓健，惠汝太.一个新的保护心脏TGF-β超家族成员.中国分子心脏病学杂志，2006(4)：242-245.)。在正常人体内，GDF15的表达具有明显的组织特异性，GDF15最丰富的表达在胎盘(Lawton LN，Bonaldo MF，Jelenc PC，et al.Identification of a novel member of the TGF-beta superfamily highly expressedin human placenta.Gene，1997Dec 5；203(1)：17-26.)，其他一些组织如结肠、肾脏等较低，在器官损伤的过程中，如肝，肾，心脏和肺的损伤，它在肝脏的表达可明显升高(Zimmers T，Jin X，Hsiao E，McGrath S，Esquela A，Koniaris L，et a1.Growth differentiation factor-15/macrophage inhibitory cytokine-1 inductionafter kidney and lung injury.Shock 2005 Jun；23(6)：543-8.；Hsiao E，KoniarisL，Zimmers-Koniaris T，Sebald S，Huynh T，Lee S，et al.Characterization ofgrowth-differentiation factor 15.a transforming growth factor betasuperfamily member induced following liver injury.Mol Cell Biol 20(10)：3742-51.)，在前列腺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌等癌症中，表达量也显著上调，已经表明测定血清中的GDF15水平，可以用于辅助诊断前列腺癌和胰腺癌。此外，血清中GDF15的高表达也与淋巴结转移的高发病率、生存期短，易于复发等高度相关。目前多是针对GDF15与肿瘤和心血管病的相关研究，尚未见病毒性肝炎与GDF15的相关性报道。