[发明专利]一种奈比洛尔的中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种奈比洛尔中间体的制备方法，具体涉及一种奈必洛尔中间体(6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)乙酮卤代物的制备方法。

背景技术

盐酸奈必洛尔(nebivolol hydrochloride)，化学名为α，α′-[亚胺双(亚甲基)双(6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇)]盐酸盐，由美国Johnson&Johnson公司研发，1997年首次在德国和荷兰上市，用于治疗原发性高血压，片剂商品名Nebilet，本品是兼有血管扩张作用的心脏选择性β-受体阻滞剂，疗效显著、服用方便、不良反应小。奈必洛尔结构式具有四个手性碳原子，共有10个异构体，其中(S，R，R，R)具有很好的受体阻滞性能，而另一构型(R，S，S，S)的异构体虽然没有药物活性但是对于控制NO的释放却有较好的效果。因此，现在的市售药品中，仍然是外消旋体。

美国Johnson&Johnson公司最早报道了消旋奈必洛尔的合成方法(EP0145067，US4654362)，他们以苯并四氢吡喃环氧结构为关键中间体，经过多步反应合成消旋的奈必洛尔。EP0334429，US6545040也报道了类似的合成方法来合成光学纯的(S，R，R，R)奈必洛尔。WO2004/041805，WO2008010022都相继公开了奈必洛尔的不同的合成方法，其中WO2008010022的路线要经过中间体(IV)进而合成光学纯(S，R，R，R)奈必洛尔及消旋(S，R，R，R)和(R，S，S，S)奈必洛尔。

关于奈比洛尔合成过程中的重要中间体式化合物(IV)的合成，专利(WO2008010022 A2)公开了几种制备方法：

方法1.从色满酸(I)出发，先制备β-酮酸二酯(V)，然后脱羧得到(VI)，再卤代得到中间体(IV)，总共三个步骤。

方法2.从色满酸(I)出发，先制备β-酮酸二酯(V)，然后醇解得到β-酮酸酯(VIII)，再卤代得到卤代的β-酮酸酯(VIII)，最后再脱羧得到中间体(IV)，总共四个步骤。

该方法在制备过程中存在着所需要的路线比较长(至少要三步)、反应过程中容易产生副产物，导致分离纯化困难，而且分步收率和总收率低等缺点。

Tetrahedron Letters 1997，(38)，3185公开了该技术存在如下缺陷①二卤代甲烷和强碱(正丁基锂)的摩尔用量比很大，分别为1∶4和1∶5，而本发明中二者的摩尔比都只需要1∶1.4均可②后处理很麻烦而且不经济，而本发明只需用氯化铵水溶液即可

Chimia 1996，(50)，532报道的合成方法中存在步骤多，需要很多辅助试剂(有些辅助试剂甚至还需要另外制备)，而且有大量的副产物生成，产率较低等等缺陷，而本发明路线较短，容易控制而且使用的辅助试剂很少。

发明内容

针对以上技术缺陷，本发明提供一种新的制备奈比洛尔中间体(R)-1-(6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)乙酮卤代物、(S)-1-(6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)乙酮卤代物、或(±)-1-(6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)乙酮卤代物的方法。

本发明所述方法包括如下步骤：

a)式(I)化合物(S)-色满酸、(R)-色满酸或(±)-色满酸在酸或SOCl₂作用下分别与醇进行酯化反应，得到式(II)化合物(S)-6-氟-色满-2-乙酸酯、(R)-6-氟-色满-2-乙酸酯或(±)-6-氟-色满-2-乙酸酯；

b)式(II)化合物(S)-6-氟-色满-2-乙酸酯、(R)-6-氟-色满-2-乙酸酯或(R，S)-6-氟-色满-2-乙酸酯，在碱作用下，于有机溶剂中分别与式(III)化合物进行反应，得到式(IV)化合物(R)-1-(6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)乙酮卤代物、(S)-1-(6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)乙酮卤代物或(±)-1-(6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)乙酮卤代物；

其中，R为C₁-C₄烷基，优选甲基，乙基，异丙基，叔丁基；X₁为Br或者碘，优选为Br；X₂为溴或氯，优选为氯。

本发明方法中，步骤a)中所述醇为C₁-C₄的烷醇，优选为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇。