[发明专利]一种合成乙磺酰胺的新方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，涉及一种合成乙磺酰胺的新方法，具体涉及一种合成N-甲基-1H-吲哚-5-乙磺酰胺的方法及用于合成N-甲基-1H-吲哚-5-乙磺酰胺的化合物。 

背景技术

那拉曲坦是葛莱素威康公司(Glaxo Wellcome)开发的第二代曲坦类抗偏头痛药，疗效明显。其化学名为N-甲基-3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚-5-乙磺酰胺(3)，其合成方法首次在专利GB2208646中公开(对应于专利EP303507和US4997841)。 

已公开的资料显示那拉曲坦的合成路线共有两大类共九条路线。其中一大类是先合成苯环取代的乙磺酰胺衍生物，再进行吲哚闭环以及和N-甲基哌啶酮的缩合。涉及此类方法的专利有US4997841，WO2006/010079，WO2008/056378和文献(Heterocycles，2003，60，2441)。此类方法合成起始原料无商品化供应，步骤长，收率低。在吲哚关环过程中要用到昂贵的试剂，或有较大环境污染的试剂比如二氯化锡、四氯化钛等，难以工业化生产和商业化。 

另一大类那拉曲坦的合成路线是在吲哚环上引入乙磺酰胺基团，得到关键中间体N-甲基-1H-吲哚-5-乙磺酰胺(2)或其衍生物，再和N-甲基哌啶酮缩合。涉及此类方法的专利有US4997841，US5786473，CN200410093115。这类方法是当今工业化生产那拉曲坦 的主要方法。按照乙磺酰胺基团引入方法的不同，又可分为二类。 

专利US4997841和专利US5786473的方法是通过N-甲基乙烯基磺酰胺(12)和5-溴吲哚(13)的Heck反应，然后加氢还原来引入乙磺酰胺基团(反应式3)。该路线中Heck反应的原料之一化合物(12)无商品化供应，易于聚合，制备困难。另一原料化合物(12)需要通过四步反应从吲哚制备而来，价格较贵。另外Heck反应需要用到昂贵的试剂醋酸钯和三(邻甲基苯基)膦。此条路线成本较高。 

反应式3 

专利CN200410093115的方法是通过基团保护的N-甲基甲磺酰胺(7)和5-甲醛吲哚(14)在碱性条件下缩合，然后加氢还原来引入乙磺酰胺基团(反应式4)。这条路线中化合物(7)价廉易得，缩合反应产率良好，不需要剧烈的条件和昂贵的试剂，是一条较好的合成路线。其缺陷是化合物(14)成本较高。 

反应式4 

专利CN200410093115公开了制备化合物(14)的方法(反应式5)。以5-溴吲哚(13)为原料，历经氰化、还原和基团保护等步骤。但此路线中的原料化合物(13)仍然需要通过四步反应从吲哚制备而来，氰化反应需要微波条件、等摩尔量的剧毒试剂氰化亚铜和较贵的溶剂N-甲基吡咯烷酮，不仅成本高，还有严重的污染问题，不适合工业化生产。 

反应式5 

综合以上背景技术，N-甲基-1H-吲哚-5-乙磺酰胺(2)是那拉曲坦(Naratriptan)合成中的关键中间体。迄今尚没有一种制备技术或路线能够全面满足原料价廉易得、步骤较短、产率较高、操作方便、环境友好的工业化和商业化要求，需要进一步改进。 

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的上述不足，提供一种合成N-甲基-1H-吲哚-5-乙磺酰胺的新方法，使得N-甲基-1H-吲哚-5-乙磺酰胺的制备避免使用昂贵的试剂如N-甲基乙烯基磺酰胺、醋酸钯、三(邻甲基苯基)，2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌、N-甲基吡咯烷、碘甲烷、5-溴吲哚和5-甲醛吲哚等，避免使用剧毒的试剂如氰化亚铜，避免使用有安全和环境隐患的试剂如金属钠、二氯化锡和四氯化钛等，避免苛刻的工艺条件如液氨的低温、惰性气体保护、绝对无水等。 

本发明的另一目的是提供一种用于合成N-甲基-1H-吲哚-5-乙磺酰胺的新化合物。 

本发明的目的可通过如下技术方案实现： 

本发明所公开的化合物(2)的合成方法如反应式1所示。以价廉易得的吲哚啉为起始原料，经基团保护、Vilsmeier-Haack甲酰化反应、与叔丁氧羰基保护的N-甲基甲磺酰胺缩合、双键还原、脱保护基、氧化6个基元反应，可得到N-甲基-1H-吲哚-5-乙磺酰胺化合物(2)。 

本发明中6个基元反应本身都可采用现有技术，优选如下的反应条件：