[发明专利]用于改善的经口和透粘膜输送的克拉屈滨制剂

说明书

本申请是申请号为200480012714.9、申请日为2004年3月26日、发明名称为“用于改善的经口和透粘膜输送的克拉屈滨制剂”的专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及制成固体口服剂型或透粘膜剂型的包含克拉屈滨-环糊精复合物的组合物，还涉及增强克拉屈滨的口服和透粘膜生物利用度的方法。

背景技术

克拉屈滨是一种酸不稳定的药物，其具有如下所述的化学结构：

它也称作2-氯-2′-去氧腺苷或2-CdA。

克拉屈滨是一种抗代谢药，可以用于治疗淋巴增殖病。其已经用于治疗实验性白血病例如L1210，临床上用于毛细胞白血病和慢性淋巴细胞白血病以及瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症。其还已经用作免疫抑制剂和治疗多种自身免疫病的药物，所述自身免疫病包括类风湿性关节炎、炎性肠病(例如，克罗恩氏病，溃疡性结肠炎)和多发性硬化(见例如，J.Liliemark，Clin.Pharmacokinet，32(2)：120-131，1997)。还已经在实验中或临床上研究了它，例如在淋巴瘤、郎格罕氏细胞组织细胞增多病、红斑狼疮、慢性斑块状牛皮癣、Sezary综合征、Bing-Neel综合征、复发性神经胶质瘤和实体瘤中。

由于多种原因，首先是患者的依从性，或由于成本或治疗方面的考虑，经口输送药物经常优于肠胃外输送。口服剂型能减少对医护人员的重复就诊、或者注射的不适或与有些活性药物有关的延长灌输次数，由此增强患者的依从性。在健康护理成本逐渐增加的时代，相对于肠胃外施用成本与经口的或透粘膜的施用有关的降低成本变得更重要。肠胃外施用的成本要高得多，因为需要健康护理专业人员在健康护理者的场所施用克拉屈滨，这也包括与该施用有关的所有附加成本。而且，在某些情况下，治疗方面的考虑，例如需要经较长的时间缓释克拉屈滨，实际上只能通过经口的或透粘膜的输送来实现。

但是，迄今为止，经口和透粘膜输送克拉屈滨存在下述缺点：低生物利用度(见，例如，J.Liliemark等，J.Clin.Oncol.，10(10)：1514-1518，1992)，以及欠佳的患者间差异(见，例如，J.Liliemark，Clin.Pharmacokinet，32(2)：120-131，1997)。也见，A.Tarasuik等报道的较差吸收和pH依赖性的不稳定性(Arch.Immunol.et TherapieExper.，42：13-15，1994)。

环糊精是由环状α-(1→4)连接的D-吡喃型葡萄糖单元组成的环状寡糖。已经将具有6-8个单元的环糊精分别命名为α-、β-和γ-环糊精。单元的数目决定了锥形空腔的大小，后者能表征环糊精，且能将药物包入其中，形成稳定的复合物。已知了许多α-、β-和γ-环糊精衍生物，其中一个或多个羟基被替代为醚基或其它基团。因此，已知这些化合物是复合剂，以前已经用于制药领域，以与水不溶性的药物形成包合复合物，由此使它们溶于水性介质中。

最近，Schultz等已经在美国专利号6,194,395B1中描述了用环糊精复合和增溶克拉屈滨。Schultz等的专利主要解决了以前所述的克拉屈滨水性制剂固有的问题，特别是对于皮下和肌肉内注射剂。Schultz等已经发现，克拉屈滨当与环糊精配制时，不但可以明显地更易溶于水性介质，而且当与环糊精结合时，对酸催化的水解更稳定。后一发现对于配制固体口服剂型特别有用，其中化合物在胃内容物的酸性pH中通常会经历水解。Schultz等似乎没有描述与固体口服剂型有关的任何实际工作。实际上，他们仅仅描述了一种制备固体剂型的方法，这是一种熔体挤出方法，其中将克拉屈滨和环糊精与其它任选的添加剂一起混合，然后加热直到熔解。而且，在该专利中列出的1mg至15mg克拉屈滨和100mg至500mg环糊精的宽剂量范围表明，相对于固体口服剂型中给定量的克拉屈滨，应当存在的环糊精的具体量不是至关重要的。实际上，这些剂量范围包括了许多组合，其可能适合作为混合物，但是不适用于复合物形成。例如，1mg克拉屈滨与500mg环糊精的比例，包含了太多的环糊精，所以药物不能容易地离开复合物并实现其治疗功能。另一方面，15mg克拉屈滨和仅仅100mg环糊精不足以复合该量的克拉屈滨。