[发明专利]多西他赛半合成中一种母核与支链酯化连接的方法

说明书

技术领域

本发明涉及多西他赛半合成中一种母核与支链酯化连接的新方法。

背景技术

多西他赛是新一代人工半合成的紫杉醇衍生物，被认为是迄今疗效最显著的抗癌药物之一。已报道的多西他赛半合成路线有多种，其中大部分都要涉及到侧链(人工合成)与母核(天然产物中提取)的酯化连接。因此，怎样提高该酯化反应的产率，以增加母核的收益，降低生产成本；同时减少反应中有机溶剂的使用量，以减轻环境污染，实现绿色生产，成为大家关注的焦点。

离子液体作为良好的反应介质和催化剂，具有无味、无污染、不易燃、易与产物分离、可反复多次循环使用等诸多优点，是传统挥发性溶剂的理想替代品，也是我们目前所提倡的具有环境友好特点的“绿色溶剂”。这儿我们以离子液体作为反应介质，对侧链与母核的酯化反应进行了深入研究，在经济和环境双重效益上都取得了较好的效果。

发明内容

本发明以多西他赛半合成路线为研究对象，对其中的一个合成步骤(式I)进行了优化，实现了对离子液体型反应溶剂的循环利用和较高的产率，且条件温和，操作简单。

(式I)

在圆底烧瓶中加入离子液体[HPy][PF₆]、(2*，4S，5R)-N-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基)苯基-4-苯基-1，3-氧氮杂戊环-5-甲酸、7，10-二-(2，2，2，-三氯乙氧羰基)-10-去乙酰基巴卡亭III、DCC和DMAP，在室温搅拌3～7h，乙酸乙酯萃取，有机相分别用10％碳酸钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂后，得到侧链与母环偶联的粗产物，为微黄色油状物，有较高的纯度，可直接进行下一步反应。

反应后副产物不需要从体系中分离出来，直接在原来反应体系中可以进行重复酯化反应，研究发现该反应体系被重复使用5次，产物的产率基本不变，从而减少了有机溶剂的使用，使反应具有环境友好的特点。

具体实施方式：

实施方案1

在圆底烧瓶中加入离子液体[HPy][PF₆](10mL)、(2*，4S，5R)-N-叔丁氧羰基-2-(4’-甲氧基)苯基-4-苯基-1，3-氧氮杂戊环-5-甲酸(3mmol)、7，10-二-(2，2，2，-三氯乙氧羰基)-10-去乙酰基巴卡亭III(2mmol)、DCC(4.4mmol)和DMAP 0.10g，在室温搅拌3h，乙酸乙酯(3×5mL)萃取，有机相分别用10％碳酸钠溶液(3×15mL)和饱和食盐水(3×15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂后，得到侧链与母环偶联的粗产物。使用本方法制得的侧链与母环偶联的相产物外观为微黄色油状物，有较高的纯度，可直接用于下一步合成反应。

反应后副产物不需要从体系中分离出来，直接在原来的反应体系中加入上述同量的反应物，进行重复酯化反应，研究发现该反应体系被重复使用5次，产物的产率基本不变。

实施方案2

在圆底烧瓶中加入离子液体[HPy][PF₆](10mL)、(2*，4S，5R)-N-叔丁氧羰基-2-(4’-甲氧基)苯基-4-苯基-1，3-氧氮杂戊环-5-甲酸(2mmol)、7，10-二-(2，2，2，-三氯乙氧羰基)-10-去乙酰基巴卡亭III(3mmol)、DCC(3.3mmol)和DMAP 0.08g，在室温搅拌5h，乙酸乙酯(4×5mL)萃取，有机相分别用10％碳酸钠溶液(3×15mL)和饱和食盐水(3×15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂后，得到侧链与母环偶联的粗产物。使用本方法制得的侧链与母环偶联的粗产物外观为微黄色油状物，有较高的纯度，可直接用于下一步合成反应。

反应后副产物不需要从体系中分离出来，直接在原来的反应体系中加入上述同量的反应物，进行重复酯化反应，研究发现该反应体系被重复使用5次，产物的产率基本不变。

实施方案3