[发明专利]抗前列腺癌的雄性激素受体拮抗剂

说明书

技术领域

本发明涉及一类硫代咪唑二酮，其两个氮原子都有取代基团；而且涉及使用这 样的化合物作为药物治疗雄性激素受体(Androgen Receptor，‘AR’)相关的疾病或 失调，例如前列腺癌、脱发或青春痘。

背景技术

雄激素受体(androgen receptor，AR)是一个有11万道尔顿分子量的配体依赖 性的反式转录调节蛋白，属于甾体激素核受体超家族成员，主要存在于靶细胞的核 内。雄性激素受体无论是在前列腺癌的病源还是它的恶化过程都扮演非常重要的作 用。它和特殊的甾体激素配基如睾硐或者更有效的双氢睾硐(DTH)在配体结合域 的结合，导致构象变化，从而与热休克蛋白(hsp)解离，引起雄激素受体活化使 之与DNA亲和力增高，活化的雄激素受体以二聚体形式与靶细胞核中特定的DNA序 列-雄激素反应元件(ARE)结合，并且向细胞核内移动与其它转录因子相互作用，从 而调节靶基因的表达，对细胞的增殖、生存和分化产生相应的生物效应。雄性激素 受体在许多男性荷尔蒙相关的疾病中扮演重要角色，例如前列腺癌、良性前列腺肿 大、青春痘和男性脱发等。

具有选择性的雄性激素受体拮抗剂(AR antagonist)的主要作用是直接阻止睾 硐或双氢睾酮(DHT)与雄激素受体结合，阻断雄激素对细胞的作用，使细胞产生 “饥饿”现象，从而使细胞凋亡。其可用于：a)男性避孕；b)治疗一系列男性荷尔 蒙相关的失调例如性欲过强和性欲失调；c)治疗包括良性前列腺肿大、青春痘、秃 顶和毛发增生等病症；d)防止与雄性激素减少相关的症状例如去势后的发热；e)专 门用于防止或抑制变性妇女在转性治疗过程中的肌肉增长；f)抗癌变生长药物以及 配合激素疗法治疗前列腺癌；g)预防、阻止或消除前列腺癌。

前列腺癌在男性恶性肿瘤中高居发病率第一死亡率第二，仅2008年美国就有 186320个新的前列腺癌患者被诊断而26660病人因此丧生。中国的发病率虽然远 低于西方，但随着生活水平和诊断技术的不断提高，前列腺癌的发病率呈不断上升 趋势。前列腺癌是一种进展比较迅速的恶性肿瘤，如果得不到早期诊治，从发现症 状开始，平均存活期只有3～5年。在前列腺癌治疗的具体方法上，手术去势{根治 性前列腺切除术(TLRRP)，经尿道前列腺切除术(TURP)和双侧睾丸切除术}和药物去 势{促黄体生成激素释放激素(LHRH)拮抗剂和促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂}是 初期治疗首选手段，同时结合内分泌、免疫、分化、基因和放射等治疗方法。雄激 素大部分来自睾丸，少部分来自肾上腺；外科去势只能去除来自睾丸的雄激素，肾 上腺仍然可分泌大量甾体产生一些雄激素进入前列腺组织并释放至血液中。前列腺 癌对雄激素有较高的敏感性。为了达到治疗前列腺癌的目的，必须抑制雄激素的合 成，阻止与细胞核内的雄激素受体(AR)的相互作用，从而阻断雄激素的生理作用。 通常的雄激素阻断治疗(ADT)主要围绕着雄激素产生的下丘脑-垂体-睾丸这个性 腺轴进行，药物治疗分为：1)内分泌轴阻断治疗；2)直接抑制雄激素合成和3) 雄激素受体拮抗剂。雄激素受体拮抗剂(AR Antagonist)与抗雄性激素药物合用， 是现阶段控制去势失效的前列腺癌(Castration Resistant Prostate Cancer，简 称CRPC)最有效的药物治疗方法，它对大多数的晚期前列腺癌开始都非常有效， 但是前列腺癌细胞最终会适应低浓度雄性激素的环境而对治疗产生耐药性，结果在 三至五年内前列腺癌几乎在所有的这些病人中都会复发并导致死亡。