[发明专利]神经调节蛋白用于预防、治疗或延迟心脏缺血再灌注损伤的方法和组合物

说明书

技术领域

本发明涉及神经调节蛋白在制备用于预防、治疗或延迟哺乳动物特别是人缺血再灌注损伤的药物中的用途。更为特别地，涉及神经调节蛋白用于预防、治疗或延迟心脏缺血再灌注损伤的方法和组合物。

背景技术

缺血后疏通血管或再造血管使组织得到血液的再灌注，本来是医师们的目的所在，而且事实上在大多数情况下也确能收到良好的治疗效果。但在一定条件下再灌注反而引起更加严重的后果。这不仅见于临床，而且也为不同种属(兔、大鼠、豚鼠、狗、猪等)的大量动物实验所证明。这是一种反常现象，称之为再灌注损伤(ischemia reperfusion injury，IRI)。

自从1960年Jennings第一次提出心肌缺血再灌注损伤的概念以来，其已经成为心血管研究的热点问题。心肌持续性缺血导致组织损伤和细胞死亡，早期再灌注能够减轻心肌缺血的损伤程度，但是大量的动物实验和临床观察，再灌注后在改善心肌供血的同时又加重了单纯心肌缺血所造成的损伤，出现心律失常、梗死面积扩大、持久性心室收缩功能低下等状况。病理变化可出现心肌细胞水肿、细胞膜和细胞器膜完整性破坏、肌纤维出现破坏性断裂超微结构的改变、微血管损伤和无再灌注现象等。因此，心肌缺血再灌注损伤成为影响患者缺血/再灌注后心脏结构和功能恢复的主要因素。

由于近年医学的发展进步；使缺血再灌注损伤愈益受到重视。例如断肢再植和器官移植就存在缺血肢体和器官的再灌注问题。又如动脉搭桥术后、溶栓疗法之后，休克治疗之后均可能发生缺血与再灌注损伤。

缺血再灌注损伤的机制目前仍不是非常明确。可能的机制包括氧自由基的堆积(RuizGinesJA等，J Cardiovasc Pharmacol，2000，35(1)：109-113)，钙离子超载(Shen AC等，Am JPathol，1972，67(3)：441-452；Sjaastad I等，Acta Physiol Scand，2002，175(4)：261-269)，能量代谢障碍(谷天祥等，中华心血管病杂志，2001，29(7)：420-423；Nordlie MA等，J CardiovascPharmacol Ther，2006，11(1)：17-30)，中性粒细胞的聚集(Hoffman JW等，J Extra CorporTechnol，2004，36(4)：391-411)等等。针对这些机制，可采取的用于防治缺血再灌注损伤的手段包括尽早恢复血流，减少缺血时间；灌注时低压、低流、低温；清除自由基，比如外源性SOD、黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇(allopurinol)、维生素E、维生素C、过氧化氢酶、二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide，DMSO)等自由基清除剂；改善缺血组织代谢，比如补充糖 酵解底物如磷酸己糖保护缺血组织，外源性ATP恢复细胞膜功能，氢醌、细胞色素C延长缺血组织的可逆性改变期限。

神经调节蛋白(Neuregulin，NRG；Heregulin，HRG)，属于表皮生长因子样(EGF-like)家族，是一类结构上相似的生长分化因子，包括NRG1、NRG2、NRG3和NRG4以及它们的异构体，行使了一系列的生物学作用：刺激乳腺癌细胞分化和乳蛋白的分泌(Lessor T等.J CellBiochem.1998；70(4)：587-595)；诱导神经脊细胞分化为Schwann细胞(Topilko P等，Mol CellNeurosci.1996；8(2-3)：71-75)；刺激骨骼肌细胞内乙酰胆碱受体的合成(Altiok N等，EMBOJ.1995；14(17)：4258-4266)；以及促进心肌细胞成活和DNA合成(Zhao YY等，J Biol Chem.1998；273(17)：10261-10269)。用NRG基因严重缺陷的小鼠胚胎做的活体研究证明NRG对于心脏和神经发育是必需的。