[发明专利]一种吡咯吲哚酮类化合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及用以治疗恶性肿瘤的化合物，更具体的说，本发明涉及一种系列吡咯吲哚酮类化合物及其制备方法，及其作为一种能够选择性地靶向多种受体酪氨酸激酶的抑制剂并具有治疗恶性肿瘤的药物应用。

背景技术

恶性肿瘤的生长和转移与肿瘤区域的血管密切相关。肿瘤血管生成(tumor angiogenesis)是肿瘤细胞的浸润、迁移、增殖的重要过程。肿瘤区域的新生毛细血管是肿瘤赖以生长和生存的物质基础，肿瘤细胞需要新生血管来为迅速生长的肿瘤提供营养并为其排出代谢物。如果没有血管提供营养，肿瘤细胞将停止生长并死亡，也不可能经血液而播散。

肿瘤血管生成受到促血管生成的酶、生长因子及受体的控制，同时也受到细胞粘附分子的调节。目前已知促进肿瘤血管生成的调节因子有10余种，其中研究最多的是血管内皮细胞生长因子。血管内皮生长因子(vascularendothelial cell growth factor，VEGF)是内皮细胞特异的有丝分裂原和血管通透性因子，它在原发肿瘤的生长、转移肿瘤的形成及血管生长中都起着重要作用。Flt-1(fms-like tyrosine kinase)与Flk-1/KDR(kinase insert domaincontaining receptor)是VEGF的两个高亲和的特异的酪氨酸激酶受体。VEGF与VEGF受体结合，通过受体的磷酸化，引起一系列的信号传导，释放各种生长因子与细胞因子，增加血管渗透性，促进内皮细胞的增殖与迁移，最终引起血管增殖。VEGF及其酪氨酸激酶受体VEGFR在肿瘤的新生血管生成，维持肿瘤中既存的血管方面具有极其重要的作用，是阻断肿瘤新生血管生成中的重要靶点。以VEGF及其受体为靶点，通过制备相应的抑制剂或拮抗剂抑制VEGF或VEGFR表达、或阻止二者结合、或阻断该信号传导途径的其他环节从而达到遏制肿瘤生长和转移的目的。

研究也表明血小板源生长因子(platelet-derived growth factor，PDGF)和其受体(platelet-derived growth factor receptor，PDGFR)涉及多种肿瘤的发病机制并在血管生成中起着重要作用。血小板源生长因子(PDGF)经由其受体(PDGFR)而表现其细胞效应。PDGF在肿瘤中的自分泌刺激、PDGFR的过度表达或过度活化或者刺激肿瘤内血管生成都会促进肿瘤生长；PDGFR的阻断可以降低实体瘤中组织间质液压而增强药物传送。这些机制可能提示在肿瘤治疗中PDGFR抑制剂单用、及与化疗药物或者和其他靶点药物联合用药的可能性和可行性。

本发明涉及的吡咯吲哚酮类化合物能通过锁定受体酪氨酸激酶来抑制细胞信号传达，进而经阻断肿瘤生长所需的血液和营养物质供给而“饿死”肿瘤并具有同时杀死肿瘤细胞的活性。其所涉及的受体包括血小板源生长因子受体(PDGFRs)和血管内皮生长因子受体(VEGFRs)，这些受体在肿瘤细胞的血管形成和肿瘤细胞增殖上发挥作重要的作用；因此同时抑制这些受体能有效地减少肿瘤细胞的血管形成，导致癌细胞死亡，最终使肿瘤收缩。本发明涉及的吡咯吲哚酮类化合物能够治疗恶性肿瘤包括但不限于以下适应症：肾癌、肝癌、胃肠道间质瘤和非小细胞肺癌病等。

发明内容

本发明一方面所要解决的技术问题是为了克服现有技术的不足，提供一种改进的吡咯吲哚酮类化合物。

本发明另一方面还要提供一种上述吡咯吲哚酮化合物的制备方法。

本发明的再一方面是提供上述吡咯吲哚酮化合物在治疗恶性肿瘤中的药物应用。

为解决以上技术问题，本发明采取的一种技术方案是：一种改进的吡咯吲哚酮类化合物，为具有通式(I)的化合物：

其中，R₀₁、R₀₂、R₀₃、R₀₄、R₀₅、R₀₆、R₀₇、R₀₈、R₀₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃独立地为氢或氘；