[发明专利]二倍半萜化合物及其应用

说明书

技术领域：

本发明涉及天然药物化学领域，具体的，涉及一类二倍半萜化合物，以该类化合物为活性成分的药物组合物，及其在抑制血管生成、抗脯氨酰内肽酶、抗菌，拒食，以及香料中的应用。

技术背景：

米团花(Leucosceptrum canum Smith)又名蜜糖花、山蜂蜜，为多年生灌木或乔木，在我国主要分布于云南、四川和西藏东南部，其花蜜为棕褐色。在佤族医药中，米团花根皮和叶煎水内服可治疗感冒发热和胃炎。据文献报道，Choudhary等从尼泊尔采集的米团花叶中发现7个新奇结构的二倍半萜化合物。此类二倍半萜类化合物具有一定的抗脯氨酰内肽酶和抑制血管生成活性。但浦湘渝等对云南分布的米团花叶中次生代谢产物的研究中只发现了二萜，黄酮类化合物，并未发现此类二倍半萜类化合物。此外还有研究报道米团花花中的色素在云南民间是一种传统的天然无毒的食用色素，有人认为该色素可能是胺类化合物，但是否确实为胺类化合物以及是一些什么样的胺类化合物还有待证实和研究。

二倍半萜类化合物在植物中分布比较少见，主要存在于海洋生物中，特别是海绵中。对于二倍半萜类化合物的应用方面也少见报道。

发明内容：

本发明通过对米团花的化学成分和生物活性研究，旨在提供一类新奇结构的二倍半萜类化合物，它们的制备方法，以及它们在抑制血管生成和抗脯氨酰内肽酶，抗菌，拒食活性，以及在香精香料方面的应用。

本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：

下述通式(I)化合物：

其中：

R₁所代表的基团选自：

X，Y，Z，W，各自独立代表的基团为：氢(-H)，羟基(-OH)，过羟基(-OOH)或过氧桥(-OO-)；

R₂，R₃可以相同或不同，各自独立的基团为：氢(-H)，羟基(-OH)，过羟基(-OOH)或过氧桥(-OO-)；或者R₂R₃＝双键(＞C＝C＜)；

R₄为氢(-H)，羟基(-OH)，过羟基(-OOH)或过氧桥(-OO-)；

R₅，R₆可以相同或不同，各自独立的基团为：羰基(＞C＝O)，氢(-H)，羟基(-OH)；或者R₅R₆＝氧桥(-O-)。

上述的二倍半萜化合物，优选取下列化合物1-14：

式(I)化合物的制备方法，包括用有机溶剂直接冷浸或者热回流提取，或者先用有机溶剂冷浸或热回流提取后再用乙酸乙酯萃取唇形科植物米团花叶或花粗粉得到浸膏，浸膏经反复柱层析得到式I和式II化合物。

药物组合物，其中含有治疗有效量的式(I)化合物和药学上可接受的载体。

抗血管生成剂，含有式(I)化合物和常规辅剂。

抗菌剂，含有式(I)化合物和常规辅剂。

拒食剂，含有式(I)化合物和常规辅剂。

式(I)化合物在制备血管抑制剂中的应用。

式(I)化合物在制备抗脯氨酰内肽酶剂中的应用。

式(I)化合物在制备抗菌剂中的应用。

式(I)化合物在制备拒食剂中的应用。

香料或者精油组合物，包含任一种式(I)中化合物，辅以香料或香精常规辅剂。

本发明的通式(I)化合物的制备方法更具体地是用：

A：甲醇或乙醇冷浸或热回流提取米团花的叶或者花得到总浸膏，总浸膏用乙酸乙酯萃取得到乙酸乙酯浸膏，再对乙酸乙酯浸膏经反复柱层析可得到通式(I和II)化合物。

B：有机溶剂(如：氯仿、丙酮、乙醚、石油醚、正己烷、环己烷等)直接冷浸或热回流提取米团花叶或者花的粗粉得到总浸膏，总浸膏经反复柱层析可得到通式(I和II)化合物。

本发明的用于抗血管生成、抗菌、抗脯氨酰内酶、拒食剂的药物组合物，其中含有式(I)任一化合物和药学上可接受的载体。

本发明药物组合物中所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体。本发明化合物可以组合物的形式通过口服、鼻吸入、直肠或肠胃外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂如片剂、粉剂、粒剂、胶囊等，用于肠胃外给药时，可将其制成注射用的溶液等。优选的形式是片剂、胶囊和注射剂。

本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。例如使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。