[发明专利]用于帕金森氏病症的体内成像方法

说明书

发明的技术领域

本发明涉及体内成像，具体地说涉及便于早期诊断帕金森氏病症的体内成像方法。

相关技术描述

Braak等(2004 Cell Tissue Res.；318：121-34)已经定义了帕金森氏病症(PD)的神经病理生理学中的六个阶段，各连续阶段由路易体(Lewy body，LB)和路易神经突(LN)的进行性发展定义。这些LB和LN主要由蛋白质α-突触核蛋白的聚集组成(Spillantini等，1997 Nature；388：839-40)，其在健康神经细胞中作为未折叠的膜结合蛋白质见到。在至今尚不明确的条件下，α-突触核蛋白从膜分离且呈现β-折叠构造，其容许聚集，结果形成LB和LN。在PD中，最早的病变出现在嗅球、嗅前核和迷走神经运动背核中(Braak 2004 Cell Tissue Res.；318：121-34)。已经猜测该过程可能发生在中枢神经系统(CNS)外部，由穿过胃肠道(GIT)的粘膜屏障且经肠神经元通过迷走神经进入CNS的未知病原体触发(Braak等J.Neural Transm.2003；110：517-36)。

在大多数情况下可使用患者病历和临床检查得到PD的相当明确的诊断。如Samii等(Lancet 2004；363(9423)：1783-93)所论述，用于诊断的标准之一是对抗-帕金森氏药物(通常是多巴胺激动剂或左旋多巴(levodopa))的确定性响应。因此，例如，左旋多巴试验可以帮助将PD区别于正常老化、特发性震颤、皮质基底核退化症、多系统萎缩症(MSA)和路易体痴呆(DLB)。然而，使受试者承受不当治疗的风险并不理想。除了不必要地承受各种潜在副作用的风险之外，在一些情况下，疾病可能恶化。例如，对于患有DLB的受试者来说，用抗帕金森药物的不当治疗会使精神病症状恶化。

本领域已知CNS的体内成像有助于诊断PD(参见Rachakonda等2004 Cell Res.；14(15)：349-60)。例如，将6-[¹⁸F]-氟-L-多巴用作PET示踪物来评估多巴胺能神经元的功能。SPECT示踪物[¹²³I]-2-[β]-甲酯基-3-[β]-(4-碘苯基)-托烷用以评估单胺囊泡转运体的功能。WO2004/075882公开了诊断受试者体内存在异常折叠或聚集的蛋白质和/或淀粉样原纤维或淀粉样蛋白的体内成像方法，其中所述方法包括给予放射性标记的肌醇衍生物。在WO 2004/075882中教导了体内成像方法可用于诊断PD；但是在WO 2004/075882中没有提到通过在CNS外部靶向异常折叠或聚集的蛋白质的PD体内成像。WO 2004/075882中也没有具体公开异常折叠或聚集的蛋白质为α-突触核蛋白。

已经报道体内成像剂特别靶向患有PD的受试者的中枢神经系统(CNS)中存在的α-突触核蛋白沉积物。WO 2004/100998公开了结合用体内成像剂标记的淀粉样蛋白-β的试剂，并教导这些化合物还可用于靶向CNS中的α-突触核蛋白沉积物以帮助诊断PD。WO 2005/013889提供了体内成像LB以诊断LB疾病的方法，所述方法包括对具有与LB中的α-突触核蛋白特异性结合的抗体的患者给药。WO2005/013889依据在CNS中存在LB而描述了LB疾病，但没有详细提到在CNS外部的LB。

虽然上述体内成像技术可以解决错误鉴别诊断和不当应用PD治疗的问题，但是它们全部以处于LB和LN存在于CNS中的阶段的病程为目标。在该阶段，临床症状明显，且损失约80％的纹状体多巴胺神经元和50％的黑质神经元(Samii等2004 The Lancet；363(9423)：1783-1793)。因为CNS的神经元在细胞死亡之后不能独立再生，所以神经保护治疗将仅对在诊断时仍存活的神经元有益。对于患者来说，尽快地得到治疗以控制疾病进展将是有利的。因此，需要在神经元显著损失之前鉴别PD的方法。

发明概述

本发明提供在早期阶段诊断帕金森氏病症(PD)的方法中使用的体内成像剂。早期诊断特别有利，因为神经保护治疗可以应用于健康神经细胞，以延缓或甚至防止虚弱临床症状的起始。本发明优于现有技术的另一优势在于体内成像剂不必进入CNS。因此，无需考虑该体内成像剂是否将穿透血脑屏障或考虑将体内成像剂直接给予到大脑的相对侵入性路径。

发明详述

成像方法