[发明专利]用于治疗椎管狭窄的5-HT2A和5-HT2B受体拮抗剂

说明书

本发明涉及一种对椎管狭窄患者以及由此在这些患者中引起的症状进行治疗和预防处理的化合物的新用途。

椎管狭窄指的是脊柱的脊柱管变窄，大多数是由退行性磨损而引起的椎关节、韧带和椎间盘的改变。其特征是脊柱管变窄，其对其中包含的脊髓和神经根产生压力。目前脊柱的这些变窄属于诊断和手术最多的脊柱疾病。

如果变窄处在颈椎高度，则称作颈椎管狭窄；将胸椎变窄称作胸椎管狭窄；如果涉及腰椎，则称作腰椎管狭窄。

有许多解剖学原因可能会引起椎管变窄。在罕见的先天性病例中，会出现先天狭窄(例如发育不良、畸形、半脱位、脊柱裂、脊膜膨出)。颈椎的获得性改变比较常见，其成因可能是外伤、不稳定性、炎症或肿瘤，或者术后改变(例如伤疤)。但从临床角度来看，脊柱椎管狭窄的最大原因仍然是退行性疾病，即继退行性紊乱之后附带出现的生理性磨损症状。

构成椎管壁的不同解剖学结构均参与了椎管狭窄的形成，包括椎间盘、椎间关节以及黄韧带(这是一种纵向延伸的强劲韧带)。如果受损的椎间盘向后膨出或者脱出，就会形成直接的缩窄。而椎间关节关节病则会导致形成骨质突出(骨赘(Spondylophyte))，这不仅会使得椎管变窄，而且也会使得椎间孔变窄，从而间接影响椎管的宽度。另一个原因是黄韧带增厚，向后封闭椎管。

退行性改变可能会发生在椎管的不同部位上，因此可能会导致缩窄、刺激脊髓和/或神经根。如果形成椎体后缘骨质增生，就会引起多数向中间发生的退行性脊柱病。若为起始于钩突的退行性引起的骨质增生，则侧向缩窄的占位性病变就会引起钩骨病。椎管以及椎间孔侧向缩窄同样也会引起锥关节病意义上的椎间关节病。此外所有形式的椎间盘脱出或者膨出也可能会引起狭窄。亚洲人群中经常出现的症状是后纵韧带钙化或者骨化，简称为OPLL(ossification of the posterior longitudinal ligament)。上述改变会从腹侧或者侧面使得椎管变窄，因此从前端或者侧面挤压脊髓，而背侧占位性病变的原因也比较罕见。其原因是黄韧带肥厚，也就是椎弓间韧带增厚，或者钙化或骨化。

根据流行病学研究结果，估测发病率为2～8％，在五十岁或六十岁年显示出典型症状，没有性别优势。对于60岁以上的患者，椎管狭窄甚至是脊柱手术的主要原因。在挥鞭伤患者、竞技运动员或飞行员所属的高危人群中，据描述年轻人的发病率也很高。

腰椎最常发生椎管狭窄。作为腰椎管狭窄的主要病痛，会在腿部出现沉重感、疼痛并且乏力，尤其在行走和站立时更是如此；大约90％的患者会在臀部和/或腿部出现麻木感。85％以上的患者有背痛。90％的患者中会出现神经源性间歇性跛行(90％)，也就是行走短距离之后出现疼痛状况。保持直立姿势时会增强病痛，反之弯身姿势则可改善症状。其它症状是肌肉痉挛、运动协调障碍(共济失调)以及膀胱/直肠疾病，即排便和排尿问题。最常见的检查结果是脊柱弯曲受限(40％)、后仰时疼痛(79％)、拉赛格征(12％)、感觉异常(32％)、轻瘫(27％)、反射缺乏(64％)以及膀胱功能障碍(6％)。

与此不同的是，颈椎范围内的椎管狭窄(颈椎管狭窄)临床表现非常不同。手臂和/或腿部可能存在无特征的弥漫性疼痛或者失去感觉，同样也可能存在颈痛(颈部疼痛)或者臂痛(手臂疼痛)。患者经常诉说手臂和/或腿部渐渐变得乏力，多数是单侧乏力。比较典型的是行走不稳与痉挛步态，此外还可能有排尿障碍。

与腰椎管狭窄和颈椎管狭窄相比，胸椎管狭窄极为罕见。

椎管狭窄的诊断：

在检查过程中可以确定远端轻瘫和感觉障碍。经常可在脊柱的相关部分下方检测到反射亢进。步态共济失调(痉挛性，两腿分得很开，步覆蹒跚)同样也是疾病症状。很罕见并且仅限于颈椎管狭窄患者的是阳性锥体束征(巴宾斯基征)或者阳性莱尔米特征，可在颈椎弯曲时沿着脊柱引起触电感。

然而，若要详细搞清楚椎管狭窄引起的疼痛或者神经性异常，应采用成像方法进行检查。在常规的X光照片中无法直接识别椎管狭窄，为此需要采用断面成像方法，如CT(计算机断层扫描)和MRT(磁共振成像技术)，其横断面走向可以表现椎管的宽度。最有价值的是MRT，不仅对骨结构的成像效果明显好于CT，而且也能表现相关脊柱区域内的软组织结构。

除了临床检查和成像诊断之外，电生理性检查也有助于判断、评估椎管狭窄的严重程度。尤其可以利用肌电图(EMG)、神经传导速度(NLG)和体感诱发电位(SSEP)来评估脊柱功能障碍的范围和严重程度以及预后。