[发明专利]含有AVE8062 和多西紫杉醇的抗肿瘤组合

说明书

技术领域

本发明涉及用于治疗实体瘤的抗肿瘤组合，其包含AVE8062与多西紫杉醇或AVE8062的盐与多西紫杉醇。

背景技术

在Clinical Cancer Research 2004，10，415-427中，比较了比较实体瘤中的各类血管靶向试剂(或VTAs)。其中，单独给药AVE8062A(AVE8062盐酸盐)，每周剂量为4.3-30mg/m²。

Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.2003，22，834，摘要834记载了单独给药AVE8062A，每周剂量为4.5、6.0、8.0、11.5、15.5、22和30mg/m²。当以过高剂量给药AVE8062A时，观察到心脏毒性。

J.Clin.Onc.2006，ASCO meeting，2006：13074，Vol.24，No.18在摘要部分记载了AVE8062A和奥沙利铂的组合。该组合也记载于Jpn.J Cancer Res.1999，90，1016-1025中。

WO 02/056692记载了考布他汀A-4(combretastatin A-4)与两种抗肿瘤剂的组合。在所给实施例中，1-100mg/m²剂量的考布他汀A-4与40-250mg/m²剂量的紫杉醇组合。WO 2006/078422还记载了1-100mg/m²剂量的考布他汀与40-250mg/m²剂量的紫杉醇的组合。

WO 02/074229记载了AVE8062与选自紫杉烷类的抗肿瘤剂的组合，所述抗肿瘤剂特别选自紫杉醇或多西紫杉醇、长春花生物碱、烷基化剂和抗代谢物。该组合可以包括同时或顺序(sequentially)给药该两个化合物。给药顺序没有特别规定。这些化合物可以口服、静脉、皮下或肌内给药。

在紫杉烷的情况下，通过腹膜内注射以1～10mg/kg的剂量给药，或者通过静脉内注射以1～3mg/kg的剂量给药。给出的实例为在小鼠中的剂量为150mg/kg的AVE8062和剂量为109.6mg/kg的多西紫杉醇的组合(AVE8062A/多西紫杉醇比例：1.37)。通过采用小鼠人的转化因子为3(参见Freireich，EJ“Quantitative comparison of toxicity of anticancer agents inmouse，rat，dog，monkey and man”，Cancer Chemother Rep.1966，50(4)，219-244)，这引起了在人中的剂量为450mg/m²的AVE8062和330mg/m²的多西紫杉醇。

Cancer Res.2007，67(19)，9337-9345记载了AVE8062A和多西紫杉醇的组合在小鼠中用于治疗SKOV3ip1、HeyA8或HeyA8-MDR型(卵巢癌细胞)中的肿瘤细胞。在小鼠中给药剂量为10、30、50和100mg/kg(30-300mg/m²)的AVE8062A和剂量为2或1.4mg/kg(6或4.2mg/m²)的多西紫杉醇。AVE8062的推荐剂量为30mg/kg。

在网页www.clinicaltrials.gov上，给出了AVE8062+顺铂(D1)/多西紫杉醇(D2)组合在治疗具有晚期实体瘤的患者中的I期研究(code NCT00719524)。没有指明剂量。

在Proc.Amer.Assoc.Cancer Res.2005，Vol.46，abstract#3425(In vivo synergy between docetaxel and AVE8062A，a tumor vasculature targeting agent)中记载了向携带有MA13/C乳房肿瘤的小鼠给药AVE8062A和多西紫杉醇的组合。对该组合发现的最高无毒剂量(HNTD)为37.5mg/kg/注射剂的AVE8062A和54.8mg/kg/注射剂的多西紫杉醇(即，多西紫杉醇/AVE8062A比例为1.461)。本发明记载了用于向人患者给药的组合。

发明简述