[发明专利]治疗肝性脑病的方法

说明书

相关申请

该申请要求2008年10月2日递交的美国临时申请第61/102,349号的权益，其全部内容在此通过引用结合到本文中。

背景

肝性脑病(HE)由与肝衰竭和门体循环静脉分流相关的可逆性神经功能降低引起。在美国(US)报导的暴发性肝功能衰竭病例中，HE在每3例肝硬变中发生1例，并且在达到终末期肝病的患者中呈现几乎一半。其可发生于任何年龄，但是高峰与暴发性肝病(高峰＝40′s)和肝硬变(高峰＝晚期50′s)的那些相类似。

HE的发生率可能随着普通人群中丙型肝炎和老年患者硬变的发生率而增加。急性HE意味着对于有40％可能性生存1年的严肃预测。本领域需要用于治疗和预防HE的组合物和方法。

概述

在此提供用于预防和治疗肝性脑病的组合物和方法。

一个实施方案为在受试者中治疗或预防肝性脑病(HE)的方法，该方法包括给予受试者胃肠(GI)特异性的抗生素。在一个实施方案中，该GI特异性的抗生素为利福昔明。在另一个实施方案中，利福昔明为1100mg/天的利福昔明。

另一个实施方案为通过给予患有HE的受试者GI特异性抗生素，以减少受试者肝性脑病HE突破性事件风险的方法。

还另一个实施方案为通过给予患有HE的受试者GI特异性抗生素保持减轻肝性脑病的方法。

还另一个实施方案为减少HE患者住院治疗就诊次数的方法，该方法包括给予患有HE的受试者GI特异性抗生素。

附图简述

图1为在服用安慰剂的受试者与服用利福昔明的受试者之间比较乳果糖日常使用的线形图。

图2为显示至突破性HE事件的时间分布的Kaplan Meier评估的线形图。

图3为显示至最先HE相关住院治疗的时间分布的Kaplan Meier评估的线形图。

图4为显示至最先Conn得分增加的时间分布的Kaplan Meier评估的线形图。

图5为显示至最先扑翼样震颤等级增加的时间分布的Kaplan Meier评估的线形图。

图6描绘了至最先突破性的明显he事件的时间(在第一项研究中治疗高达6个月，170天)(ITT人口)。

图7为在第一项研究(利福昔明与安慰剂组比较)与第二项研究(新的相对于利福昔明组)中至最先突破性的明显he事件的时间比较。

图8描绘了在第二项研究中开始利福昔明的第一项研究安慰剂受试者当中，在安慰剂体验(第一项研究)期间和在与利福昔明体验交叉(第二项研究)之后，至最先突破性的明显he事件的时间比较。

图9描绘了至最先HE相关住院治疗的时间(在第一项研究中治疗高达6个月，170天)。

图10描绘了在第一项研究(ITT人口)中至最先HE引起的住院治疗的时间。

图11描绘了至最先Conn得分增加的时间(在第一项研究中治疗高达6个月，170天)(ITT人口)。

图12描绘了至最先扑翼样震颤等级增加的时间(在第一项研究中治疗高达6个月，170天)(ITT人口)。

图13描绘了对于在第一项研究中没有HE事件的继续利福昔明受试者与安慰剂组相比较，至最先突破性HE的时间分布的Kaplan Meier评估。

详细描述

HE的主要发病机理与源于肠道的不利地影响脑功能的含氮物质有关。认为这些化合物中最有影响的是氨，一种通常来自肝脏解毒的蛋白质消化副产物。然而，肝硬变中血液水平与精神状态的相关性是不精确的，部分地是因为血脑屏障对氨的渗透性在HE患者中增加。其它源于肠道的毒素也已被认为作为HE的原因。

与没有HE的同龄患者相比较，在患有慢性肝疾病的患者中，肝性脑病的发生率与低质量生活有关。明显的HE事件正使人衰弱，可没有预兆地存在，使得患者不能自理，并且通常导致住院治疗。患有HE的患者遭受包括以下的症状：疲劳、日间嗜睡和没有意识(Conn得分1)；以及其显著影响日常功能并降低自理能力的混乱和定向障碍(Conn得分2)。通常，该缺乏自理导致不适当的营养和不坚持治疗并进一步升级为更加严重的症状例如增加的嗜睡、完全定向障碍和昏迷(Conn得分3)或昏睡(Conn得分4)。

也发现明显HE事件的历史和HE事件的严重性为慢性肝疾病患者降低生存的预兆。在有肝硬变和明显HE事件历史的患者，在经历HE事件之后，存活概率在1年为42％和在3年为23％。在另一项分析中，在肝硬变患者中Conn得分2的HE事件发生率与死亡风险增加4倍相关联。