[发明专利]羧甲基纤维素控制一种或多种生物吸收型陶瓷组合物的可推射性和固化时间的应用

说明书

技术领域

本发明涉及羧甲基纤维素、尤其是羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素的其他碱金属或碱土金属盐用于控制包含一种或多种生物吸收型陶瓷、尤其是水合型硫酸钙的组合物的固化时间以便于制备用于通过注射插入到体内的即用型组合物的应用。尤其是，本发明提供的组合物，在即用型组合物中，在羧甲基纤维素的量(表示成羧甲基纤维素钠)与水合型生物吸收型陶瓷的量(表示成硫酸钙半水合物)之间具有特定的重量比范围。此外，本发明提供的组合物具有在给药至哺乳动物、尤其是人类之前、期间和之后对组合物进行操作的适当性质。因此，在给药之前，通过将包含一种或多种生物吸收型陶瓷的组合物与包含羧甲基纤维素钠的液体进行混合，来容易地制备即用型组合物。所获得的即用型组合物必须具有既不太高(否则将使即用型组合物不能通过注射给药)也不太低的粘度(否则将在获得水合型生物吸收型陶瓷的均匀分散体中造成困难)，即羧甲基纤维素钠的使用提供了足够的粘度、优异的可分散性，此外还提供了适合的固化时间，所述固化时间在即用型组合物给药之前作为液体组合物进行操作的需要与即用型组合物已被给药至靶位点以及如果需要的话被适合地散布在靶位点处之后相对快的固化之间，实现了平衡。在给药后，即用型组合物固化的速率必须能够使组合物保持在给药的注射位点处。太长的固化时间可能引起组合物以不受控的方式分布。由于在本发明的即用型组合物所给药的器官中形成的内部压力，需要组合物具有相对短的固化时间，以避免例如组合物被逐出注射孔/位点。

背景技术

陶瓷材料在局部应用中已使用多年，例如在临床条件下作为骨骼孔隙填充剂，或在不同形式的药物递送系统中用于受控和/或定向的递送治疗。许多使用的陶瓷是生物吸收型(或生物降解型)的，并且已经描述了各种基于钙盐、例如磷酸钙或硫酸钙系统的陶瓷。由于其与水进行化学反应、通过形成水合物而固化的能力，这些陶瓷通常被称为水合型陶瓷或水合陶瓷。一些水合陶瓷被认为在生物环境中是稳定的，例如羟磷灰石和硅酸钙。

由于生物吸收型陶瓷的生物相容能力和生物吸收能力，生物吸收型陶瓷与例如聚合物(例如聚乳酸和乳酸-乙醇酸共聚物)相比在用作植入物或在药物制剂的受控释放应用中具有许多有利性质。总的来说，生物吸收型陶瓷是无毒的，并且是基于正常情况下在哺乳动物活组织中出现的分子。硫酸钙特别有吸引力，因为它是吸收型和生物相容型材料，即它随时间而消失。

一般来说，通过将水合型陶瓷例如硫酸钙与水以及例如药物或骨基质进行混合来制备组合物，以提供照原样或以固体形式植入的糊剂。为了使手术降到最低，通过小尺寸套管将糊剂注入身体或器官将是理想的。然而，将硫酸钙与水进行混合导致快速发生固化，减少了外科医生在糊剂固化之前不得不施用它的时间，并且在实际使用中也使通过小尺寸套管推射糊剂变得困难。为了使手术干预降到最低，获得具有延长的固化时间和改进的从小尺寸套管可推射性的组合物将是理想的，由此可以不使用手术或仅使用最少的手术即可将组合物植入体内。

本发明的目的是制造可以注射通过小套管到对象体内的组合物，并且所述组合物具有延长的固化时间。

本发明人发现这可以通过使用包含羧甲基纤维素、尤其是钠盐(Na-CMC)、硫酸钙半水合物(CaSO₄·1/2H₂O)和任选的二水硫酸钙(CaSO₄·2H₂O)粒子的水性溶液的组合物来实现。

Na-CMC通常在各种形式的组合物中用作增稠剂、粘合剂、稳定剂和助悬剂。然而，本发明的发明人发现，通过少量调整Na-CMC的浓度，能够控制组合物的三种重要参数：即硫酸钙半水合物粉末与水的溶混性；形成的糊剂通过细针、套管和/或活组织检查套管的可推射性；以及糊剂的固化时间的推迟。

该组合物的重要方面在于Na-CMC在与CaSO₄·1/2H₂O混合之前为水性形式。因为Na-CMC缓慢溶解在水中，因此可以通过将Na-CMC与水混合并将该混合物搅拌几小时来获得该水性形式。然后在即将使用得到的糊剂之前将完全溶解的Na-CMC水性溶液与CaSO₄·1/2H₂O混合。任选地，Na-CMC水性溶液能够通过热压灭菌法进行灭菌，并且如果粘度不太高也可以通过除菌过滤进行灭菌。当观察到清澈的热力学稳定的溶液时，认为Na-CMC已完全溶解。