[发明专利]蛋白磷酸酶抑制剂

说明书

技术领域

本发明涉及新型的蛋白磷酸酶抑制剂和含有该蛋白磷酸酶抑制剂的药物。

背景技术

蛋白磷酸酶是将磷酸化蛋白脱磷酸化的酶，在机体内对糖代谢、平滑肌收缩、细胞周期、DNA复制、转录、翻译、细胞粘附、细胞活化、分化等的调控、机体的免疫系统和神经系统的维持发挥作用。因此，从蛋白磷酸酶抑制剂具有能够成为药物的可能性方面进行广泛探索。在蛋白磷酸酶中，丝氨酸/苏氨酸磷酸酶(Ser/Thr磷酸酶)根据化学性质和基因结构被分类为PP1、PP2A、PP2B、PP2C(PPM1)家族4种。该PPM1家族由于参与特别是DNA修复机制、刺激应答、信号传递、细胞增殖等细胞功能的调控，特别关注该抑制剂的开发。

如果由于紫外线和电磁线等在DNA中受到损伤，则受到抑癌蛋白p53依赖性诱导，属于PPM1家族的PPM1D(Protein Phosphatase Magnesium-Dependent 1，Delta)在细胞内增加。报告了PPM1D在包括乳腺癌的多种癌细胞中过量表达，发癌与PPM1D的关系受到关注(非专利文献1)。另一方面，PPM1D在机体内正常表达，并且，从使用基因敲除小鼠的研究出发，暗示PPM1D不仅参与发癌，而且也参与精子形成和老化、免疫应答(非专利文献2)。

这样，蛋白磷酸酶的一部分，例如，PPM1D在发癌以外的其它通路中虽然发挥着重要作用，但是，关于其功能和抑制剂几乎不知道。

现有技术文献

非专利文献

非专利文献1：Nat.Genet.，31，210-215，2002

非专利文献2：Mol.Cell.Biol.，22，1094-1105，2002

发明内容

发明所要解决的问题

本发明的目的在于提供新型的蛋白磷酸酶抑制剂。

用于解决问题的方法

因此，本发明人考虑作为药物投与时的口服给药可能性、免疫原性等方面，合成低分子化合物并评价蛋白磷酸酶抑制活性，结果发现下述通式(1)所示的硅化合物具有优异的蛋白磷酸酶抑制活性，特别是具有PPM1D抑制活性，其抑制活性与对作为类似的磷酸酶PPM1A(p38依赖性的磷酸酶)的抑制活性相比，PPM1D选择性高，并且在癌细胞内发挥抑制效果，另外，发挥优异的癌细胞增殖抑制效果，因此，作为恶性肿瘤治疗药是有用的，从而完成了本发明。

即，本发明提供一种以通式(1)所示的硅化合物或其盐为有效成分的蛋白磷酸酶抑制剂，

式中，R¹、R²和R³相同或不同，表示碳原子数为1～12的烃基；X表示可以具有取代基的碳原子数为3～36的烃基或可以具有取代基的杂环基；n表示0或1的数。

另外，本发明提供含有上述通式(1)所示的化合物或其盐的药物。

另外，本发明提供上述通式(1)所示的化合物或其盐的用于蛋白磷酸酶抑制剂制造的使用。

另外，本发明是提供上述通式(1)所示的化合物或其盐的用于药物制造的使用。

另外，本发明是提供投与上述通式(1)所示的化合物或其盐的蛋白磷酸酶抑制方法。

另外，本发明是提供投与上述通式(1)所示的化合物或其盐的恶性肿瘤的治疗方法。

发明的效果

由于本发明的通式(1)所示的化合物(以下也称为本发明化合物(1))或其盐选择性地抑制抑癌基因p53依赖性的磷酸酶PPM1D和抑制癌细胞的增殖，因此，作为以恶性肿瘤治疗药为代表的药物是有用的。另外，由于本发明化合物(1)或其盐是低分子化合物，因此没有免疫原性等的问题，而且由于给药途径不受限制，因此，作为药物是有用的。

附图说明

图1是表示2种PPM1D异形体PPM1D605和PPM1D430的各种脏器中的表达量的图。

图2是表示ADR(Adriamycin)刺激(+)后的实施例1的化合物(化合物(1))的对乳腺癌由来的MCF7细胞的效果的图。(-)是未ADR刺激的图。(上段：p53的15位Ser磷酸化，下段：p53总蛋白量，^*Bar是47.5kDa的标记。)

图3是表示UV(15J/m²)刺激(+)后的乳腺癌由来的MCF7细胞中的实施例1的化合物(化合物(1))和实施例5的化合物(化合物(2))的效果图。(-)是未UV刺激的图。(上段：p53的15位Ser磷酸化，下段：actin的蛋白质量的比较)