[发明专利]生物标记物

说明书

发明领域

本发明涉及一组用于评估患者中(特别是患有心肌梗死(myocardial infarction，MI)后的患者中)心力衰竭(Heart Failure，HF)或心室重构(ventricular remodeling)的风险或严重性的新型生物标记物，和用于测量这些生物标记物水平的诊断试剂盒。

发明背景

心力衰竭(HF)不是一种具体的疾病，而是一些体征和症状的集合(compilation)，其全部是由心脏不能随需要适当增加心输出量所引起的。患者典型地表现出气促、水肿和疲劳。HF已经成为一种流行比例疾病，影响3％的成年人群。HF的死亡率高于很多类型的癌症，其五年存活低于30％。心肌梗死(MI)是引发HF的主要原因之一。63％的患者在MI后6年内发生HF。左心室重构在很大程度上促进HF。因为HF在老年人中更普遍，因此受影响的个体数量将随着我们老龄化人口而持续上升。

近十年来的广泛研究已经对HF的病理生理学带来了更好的理解。同时，已经确定了许多新型治疗靶标，尽管其中只有少数具有潜在的治疗用途。这些靶标中的一些在其预后值被证实时，被称为“预后生物标记物”或“生物标记物”。

生物标记物可以分为三类。可以帮助护理表面健康个体的生物标记物称为“筛选生物标记物”。在怀疑患有疾病的患者中观察到的生物标记物称为“诊断生物标记物”，且在患有明显疾病的患者中观察到的生物标记物称为“预后生物标记物”。虽然在临床实践中使用诊断生物标记物，诸如关于MI的肌钙蛋白I和肌钙蛋白T和关于心力衰竭的脑钠肽(BNP)，但是这些生物标记物作为预后生物标记物来调整针对个体患者的治疗(“个性化医学”)的潜在用途尚未得到证实。

必须注意，越早确定患者在MI后发生HF的倾向可以使得越有效的调节治疗。然而，使用单独生物标记物的主要局限性在于不是所有患者都可以独立地表现出所述风险因子。因此，已经证明患者在MI后倾向于发生HF的早期确定将相当大地受益于生物标记物的倍增和整合。

血管内皮生长因子(VEGF)，即一个生长因子亚家族，是一个广泛的术语，其涵盖许多来自于许多家族的蛋白。主要研究了这些生长因子的血管生成特性。迄今为止已经鉴别了多种生长因子，其中最充分已知的是VEGFA。VEGFA经常被简称为“VEGF”(Ferrara等″The biology of VEGF and its receptors(VEGF及其受体的生物学)″Nat Med.(自然医学)2003年6月；9(6)：669-676)。本发明提议的生物标记物之一，VEGFB，是血管内皮生长因子家族的一部分，但是与VEGFA不同。

发明目的

本发明的目的是：

1.为了提供预后工具

本发明的目的是提供用于早期预后HF发生的工具，从而改善存活和减少恶化HF发生。

本发明的另一个目的是使用该预后工具来确定处于发生心室重构和心力衰竭的风险的患者。

本发明的另一个目的是使用该预后工具来调节治疗，从而更好地预防MI后发生心室重构和HF。

2.为了提供新型诊断试剂盒

本发明的目的是提供能够测量生物液体中标记物浓度的试剂盒，从而协助早期预后HF发生，以改善存活和减少恶化HF的发生。

本发明的另一个目的是提供用于确定处于发生心室重构和HF的风险的患者的新型诊断试剂盒。

本发明的另一个目的是提供用于调节治疗的新型诊断试剂盒，从而调整治疗以更好地预防MI后发生心室重构和HF。

此外，本发明还有一个目的是提供可以用于在MI后筛选患者，以获得患者发生HF或心室重构的易感性的生物标记物。

令人意外地，我们已经发现以下蛋白VEGFB、THBS1和PGF的mRNA和血浆水平在MI后变化并且是患者继续发生HF和/或心室重构的可能性的优秀指示。

因此，这些生物标记物可以用于筛选MI患者，并且特别地，提供用于确定那些患有MI的患者处于增加的当时继续发生HF和/或心室重构的风险的早期预后工具。还提供用于测量这三种生物标记物水平的诊断试剂盒，并且它们有效用于在MI背景下预测HF和/或心室重构的发生。

发明概述

根据第一方面，本发明提供确定具有增加的发生心脏病症风险的心肌梗死患者的方法，包括：

-在梗死后，测定来自患者的体液样品的血管内皮生长因子B(VEGFB)、血小板反应蛋白-1(THBS1)和/或胎盘生长因子(PGF)水平；