[发明专利]具有针对胱天蛋白酶-3的特异性抗凋亡活性的化合物和包含这些化合物的组合物的治疗、食物或化妆品用途

说明书

发明领域

本发明涉及化合物的用途，该化合物已经被发现在抑制胱天蛋白酶-3上是有活性的，且因此用于在疾病和机能障碍的治疗中通过防止程序性细胞死亡控制凋亡，该疾病和机能障碍特征在于调节凋亡的物理机制的缺陷和因而导致的早期细胞死亡。

现有技术

这些机能障碍之一通常是脱发。毛囊的生命周期基本上由三个连续的阶段表示：生长期(生长)、退化期(内卷)和休止期(静息阶段)。在最后的阶段结束时，循环再次开始。这一现象的生物学基础在于囊的干细胞在交替阶段退出其静止状态的能力。在囊生长和头发产生的过程中，调节增殖、分化和存活的生长因子的活性居支配地位。相反，退化阶段特征在于囊细胞中诱导凋亡的分子途径的激活。

毛囊中不同的细胞群对凋亡现象具有差别的敏感性。具体地说，上皮细胞和黑素细胞是最敏感的，而真皮成纤维细胞、一些角质化细胞和选择存活的一些黑素细胞似乎更有抵抗力。毛发的生命周期及其发展取决于调节囊的上皮细胞和间质细胞之间的交流信号的生长因子。这些分子因子属于以下蛋白家族：BMP(骨形态发生蛋白)、TGF-β、EGF、FGF、IGF、神经营养因子、TNF和Wnt。

凋亡，也称作程序性细胞死亡，是在基因水平上被调节并且在组织内环境稳定中起关键作用的复杂的生物学过程，其在组织内环境稳定中对抗由生长因子施加的增殖(有丝分裂的)行为。根据形态学观点，凋亡中的细胞经历体积的快速减小，伴随凝集和丧失与周围细胞的接触。在核水平，观察到解聚、膜破裂，以及染色质凝集和碎裂成约200个碱基对的片段。

胱天蛋白酶催化酶是凋亡过程的激活和进行必要的蛋白组分。已经在人中鉴定了10种胱天蛋白酶(实际上，它们从1至10被编号)。胱天蛋白酶是催化酶，其发挥蛋白酶活性并作为象征凋亡的细胞分解中的效应物和作为由促凋亡信号激活之后的这一现象的启动物起作用。

胱天蛋白酶-3(也称为CPP32、Yama或凋亡酶)是凋亡的主要效应物之一。

在静止条件下，在大多数细胞中，胱天蛋白酶-3以非活性的形式(原酶)存在，其在促凋亡刺激后被胱天蛋白酶-8或胱天蛋白酶-9激活。这取决于细胞接受的凋亡刺激的类型。因此认为凋亡具有调节毛囊退化的核心作用(Effects of finasteride on apoptosis and regulation of the human hair cycle(非那雄胺对凋亡和人毛发周期的调节的影响)，Keane等人，Journal of Cutaneous Medicine and Surgery，第6卷，第1期，2002年1月)。

发明概述

令人惊奇地，现在发现一些化合物，单独使用和组合使用，可具有对胱天蛋白酶-3的抑制效果，具有强的抗凋亡活性并可以对抗脱发。

根据本发明，实际上，具备特定的胱天蛋白酶-3抑制活性的这些化合物的主要应用与特征为过量的细胞周转的头皮病症有关，如化疗引起的脱发、斑秃、雄激素性脱发和休止期脱发。

发明详述

在这一考虑方面，本发明提供了玉米黄素和/或芦丁本身或者与亚精胺组合的玉米黄素和/或芦丁作为药物、食物或化妆品组合物中的活性成分的用途，该组合物适合于抑制胱天蛋白酶-3酶活性并因此对于其中这种抑制效果有用的每种适应症而言通过防止程序性细胞死亡控制凋亡。特别提及通过胱天蛋白酶抑制来治疗人脱发。

本发明还涉及适合于抑制胱天蛋白酶-3酶的活性并因此通过防止程序性细胞死亡控制凋亡的药物、食物或化妆品组合物，其特征在于包含玉米黄素和/或芦丁本身或者与亚精胺组合的玉米黄素和/或芦丁作为与用于局部或全身(优选口服)施用的每种适当的赋形剂一起配制的活性成分。

本说明书剩余部分报道的实验性研究实际上已经令人惊奇地显示：通过使用根据本发明的化合物以相关的方式可能获得胱天蛋白酶-3的凋亡活性的抑制。

因此根据本发明的这种药物、食物或化妆品组合物的适应症主要是治疗以过量的细胞周转为特征的头皮病症，其包括化疗引起的脱发、斑秃、雄激素性脱发和休止期脱发。

本发明涉及化合物玉米黄素或芦丁单独地或彼此相配、各自与亚精胺相配或二者都与亚精胺结合用作活性成分的用途。

在一种实施方式中，本发明的组合物包含玉米黄素或芦丁。

在不同的实施方式中，本发明的组合物包含玉米黄素和芦丁。在相应的实施方式中，本发明的组合物包含2mg的玉米黄素和2.5mg的芦丁。