[发明专利]成像和放射治疗方法

说明书

本发明涉及体内成像和放射治疗的方法及适于肿瘤的体内成像和癌症治疗的药物。其还涉及靶向醛脱氢酶(ALDH)的方法和药物。所述药物具有通过正电子发射断层摄影(PET)、单光子发射计算机断层摄影(SPECT)成像、光学成像(OI)和放射疗法(RT)用于体内成像的实用性。

基于肿瘤中存在不同于大部分肿瘤细胞的引发肿瘤的细胞亚群这一原理，近来出现了癌症的干细胞模型。该模型预示着，如果在治疗后留下癌症干细胞，则通过化学疗法或放射疗法根除大部分肿瘤细胞最好也只不过是临时缓解。还已知这些干细胞样群体对标准化学治疗方案中使用的许多烷基化药物更具抵抗性[Gordon，M.Y.等，Leuk.Res.9，1017，1985]。例如，临床研究已经表明，在除去定向祖细胞但让干细胞群基本完整的自体骨髓移植(ABMT)之前用4-过氧基环磷酰胺(4-HC)冲洗样品的益处[Kaizer，H.等，Blood，65，1504-1510，1985]。另外，乳腺癌研究表明肿瘤组织中ALDH表达和不良临床结果之间的相关性且还提出了ALDH为恶性乳房干细胞的标志[Ginestier，C.等，Cell Stem Cell，1，555，2007]。

令人感兴趣的是，已经表明干细胞对4-HC的差别敏感性与醛脱氢酶的细胞内活性有关[Sahovic，E.A.等，Cancer Research，48，1223-1226，1988]。诸如醛脱氢酶(ALDH)的酶体系是理想的标靶。癌症干细胞的数量相对于总肿瘤组成较小，因此使用1∶1受体靶向的更传统方法在分子成像和RT应用中具有有限的价值。然而，如果试剂特异性地积聚在干细胞内，则可在干细胞群内获得成像或治疗剂量。该信号放大效应可通过使用自由扩散通过肿瘤块、由细胞内部的酶有效地将其从醛转化为极性羧酸的ALDH的底物来实现，所述羧酸产物优选截留在干细胞内。已知ALDH的荧光底物且通常将其用于从复杂细胞混合物中体内分离干细胞群。WO96/36344提供了丹磺酰基氨基乙醛衍生物的实例且WO2008/036419指出了使用BODIPY染料底物ALDEFLUOR检测癌症组织样品中ALDH活性的方法。在两种情况下，染料被干细胞摄取且由ALDH加工以得到细胞内积聚在干细胞中的带负电荷染料。所述细胞随后通过流式细胞仪分选。

然而，肿瘤学中仍然存在对于能够辨别癌症干细胞群以提供有价值的预后、诊断和治疗监测信息的体内成像方法的需要。另外，带有诸如碘-131的治疗用放射性核素的癌症干细胞靶向剂可将治疗有效负载直接传送到干细胞，因此增强治疗益处。

因此，根据本发明的第一方面，提供检测受试者体内肿瘤干细胞的方法，其包括：

(i)给予所述受试者ALDH的可检测标记底物；

(ii)通过体内成像检测所述ALDH的可检测标记底物的摄取。

“ALDH的可检测标记底物”为优选没有其他已知生物活性的ALDH的底物，且其合适地为式(I)化合物：

A-(B)_n-C(O)H(I)

或其盐或溶剂合物，其中：

n为0或1的整数；

A为放射成像部分或光学成像部分；

B为载体部分；且

式(I)化合物的分子量低于800道尔顿。

术语“放射成像部分”是指包含(a)适合用PET或SPECT成像的非金属放射性标记，诸如^{123，124，122}I、⁷⁵Br、⁷⁶Br、⁷⁷Br、¹³N、¹¹C或¹⁸F或(b)螯合的放射成像金属的基团。本发明的一方面，所述放射成像部分包含适合用PET或SPECT成像的非金属放射性标记，合适地选自^{123，124，122}I、⁷⁵Br、⁷⁶Br、⁷⁷Br、¹³N、¹¹C和¹⁸F，更合适地为^{123，124，122}I或¹⁸F且优选为¹⁸F。