[发明专利]用作神经系统疾病的诊断工具和治疗的丁酰胆碱酯酶配体

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2008年8月29日提交的美国临时申请序列第61/092,861号的权益，其据此通过引用以其整体并入。

发明领域

本发明涉及用于阿尔茨海默病和相关的神经系统疾病的早期识别、治疗和诊断的化合物，尤其是关于它们在计算机辅助断层摄影术、单光子发射计算机断层摄影术和/或正电子发射断层摄影术中作为造影剂和/或放射性配体的用途。这样的化合物还具有作为用于癌症和多发性硬化的诊断的实用性。

发明背景

阿尔茨海默病(AD)是引起痴呆的常见的神经变性病症并且是死亡的主要原因。在AD中存在被认为疾病的标志的三个主要的微观特征，即，神经斑(NP)、神经元纤维缠结(NFT)和淀粉样血管病(AA)。另外，存在特别是脑中胆碱能神经元的广泛的细胞消亡。胆碱能细胞的消亡导致神经递质乙酰胆碱(ACh)、其合成酶胆碱乙酰基转移酶以及其灭活酶乙酰胆碱酯酶(AChE)的水平的下降。胆碱能神经传递的减少导致AD的一些症状。由于这一减少的胆碱能活动，抑制胆碱酯酶的活性和提高ACh水平的药物如多奈哌齐、美曲磷酯、利凡斯的明、石杉碱甲A和四氢氨基吖啶已经被用于治疗AD的这些症状(但不阻止疾病进展)。

然而，确定何时开始AD的治疗是非常困难的任务，因为痴呆如AD的诊断的确认在目前是困难的且仅可以通过尸体解剖被真实地确认。区分不同形式的痴呆如AD、路易体痴呆、血管性痴呆和额颞叶痴呆是具有挑战性的。此外，初期痴呆如轻度认知功能损害的早期诊断对于开始对症治疗以及何时发展新的疾病-减轻AD药物变得是必不可少的。因此，对于确定和诊断处于早期的AD的方法存在很大的需要。

神经影像学日益被用于辅助诊断，但令人满意的诊断工具迄今未出现。结构成像如计算机辅助断层摄影术(CAT)和磁共振成像(MRI)提供关于脑中的变化如萎缩、中风、恶性肿瘤和白质变化的信息，但以大体的解剖水平提供。使用单光子发射计算机断层摄影术(SPECT)和正电子发射断层摄影术(PET)的功能成像为非特异性的。例如，所使用的PET配体之一是¹⁸氟脱氧葡萄糖且，对于SPECT，是^99mTc六甲基-丙基-氨基肟(HMPAO)或^99mTc亚乙基双半胱氨酸二乙酯(ECD)。这些技术中的每一种提供了关于脑的不同部分的降低的功能完整性的信息，但不提供关于为何在这些区域中存在减少的功能的信息。最近，已经发展了结合AD牵涉的β-淀粉样蛋白的放射性配体(例如，AV-45)。这些配体提供关于β-淀粉样蛋白是否存在于脑中和存在于脑中何处的信息。从神经病理角度，淀粉样蛋白的沉积和NP的形成是AD进展中的主要机制之一。然而，淀粉样斑块也在不患有痴呆的年老个体的脑中被发现，这限制了该方法的适用性。

具有更大实用性的技术包括结合胆碱酯酶，尤其是丁酰胆碱酯酶(BuChE)。虽然AChE的水平在AD中被降低，但是密切相关的酶BuChE的水平在AD脑中被提高。在AD中存在基底前脑胆碱能神经元的严重缺失(Coyle J.T.，Price D.L.，和DeLong M.R.，1983，Science 219：1184-90)，且存在AChE水平的显著下降和BuChE水平的相似地显著提高(Perry E.K.，Perry R.H.，Blessed G.，和Tomlinson B.E.，1978，Neuropath.Appl.Neurobiol.4：273-277；Mesulam M-M.和Geula C.，1994，Ann.Neurol.36：722-727)。BuChE在与AD关联的所有神经病理病变(NP、NFT和AA)中被发现。不患有痴呆的个体中的淀粉样斑块是“良性的”且当它们变成NP时，它们变成“恶性的”，引起痴呆。重要地，BuChE在患有AD的患者的脑中NP中被发现，而不是在不患有AD的年老个体的脑中发现的斑中被发现。合起来看，这些观察显示在患有AD的患者的脑中存在BuChE的生物化学性质的显著变化，该显著变化改变BuChE在脑中的正常的调节作用(Guillozet A.L.，Smiley J.F.，Mash D.C.，和Mesulam M-M.，1997，Ann.Neurol.42：909-918)。因而，BuChE的高亲和标记尤其是用放射性配体的高亲和标记，在AD的早期诊断中具有实用性。