[发明专利]治疗上消化道用的药用制剂

说明书

本发明涉及药用制剂，即泡腾片(Brausetablette)，其用于治疗上消化道，并且含有药用活性成分布地奈德或其可药用盐或衍生物。

从EP-A-0 720 473中已知一种含有布地奈德(Budesonid)的药用制剂，其用于口服应用且在肠道中控制释放。

这些制剂在肠病如克隆病(Morbus Crohn)的治疗中已使用了较长时间，且是有效的(Bar-Meir，Gastroenterology，1998，第835-840页)，并具有改善的安全曲线(Andus，Digestive Diseases and Sciences，2003年2月1日，第373-378页)。

普遍已知的是使用糖皮质激素特别是布地奈德治疗与炎症过程相关的疾病。这些疾病也包括口腔、咽和食道疾病。已经在例如GVHD(移植物抗宿主病)中成功地使用了活性成分布地奈德(Elad等人，Oral Surg.Oral Med.Oral Pathol.and Radial Endod.2003，95，第308-311页)中。

WO03/06629记载了含有活性成分核(active ingredient core)的锭剂，该活性成分核被水溶性多糖(结冷胶(Gellum Gum))包围。活性成分位于核的内部且不和外壳混杂。可以作为活性成分的有糖皮质激素，例如布地奈德。药片适用于含服施用。

对于治疗口腔中的炎性过程，所期望的是提供这样一种剂型，其具有重现性、可作为立即可用制剂、可在炎症部位上释放浓度足够高的活性成分以及具有局部作用(lokale Wirkung)。

已知的是，将耐胃液的胶囊用研棒和研钵磨碎后直接使用活性成分治疗GVHD(Elad，2003)。现有技术中提及的这种直接使用活性成分的方法具有多种缺点，例如其不是立即可用的、具有可重现性给药的工业上可制备的制剂。并且磨碎片剂的缺点在于不能在炎症部位上提供均匀的高浓度的活性成分。

这种特定的片剂制剂用于含服给药，主要目的是通过含服吸收活性成分进入体循环中。用溶解的活性成分润湿口腔整个区域进行局部应用是不可能的。

溶解形式的布地奈德不稳定性高，这排除了制备含有布地奈德的溶解性药物药剂的可能性。假如不精确调节pH或者不加入防腐剂和其他稳定剂，这种布地奈德溶液在较长时间后是不稳定的。

本发明目的是提供一种不再具有上述缺点的可经口施用的药用制剂。

因此，根据本发明提供一种制剂，这种制剂作为口腔冲洗液制备时展示了布地奈德的快速的、改善的溶解性，这可以引起活性成分的局部浓度高，另外实现了长期安全的使用而副作用极少。另外，本发明泡腾片可以稳定存放和简单操作。

已发现：由泡腾片特别制备的口腔冲洗液特别适用于这种治疗。与片剂不同，这汇总口腔冲洗液可以同样方式施用于整个口腔中以及咽和食道中，这是因为活性成分在溶解形式大量存在。此外，泡腾片还具有以下优点：使用前药物形式具有长期稳定性，简单而准确地给药。

同样地，泡腾片在打开后给药形式的稳定性方面提供了显著优势。

本发明的用于制备可经口给药的口腔冲洗液的泡腾片含有布地奈德。布地奈德的IUPAC名称是16，17-(亚丁基二(氧基))-11，21-二羟基-，(11-β，16-α)-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮。在一优选的实施方案中，每片泡腾片含有0.1至10mg布地奈德。特别优选地，每片泡腾片中的布地奈德的存在量为1mg至5mg，最特别优选约3mg。

泡腾片中使用的布地奈德必须满足药用制剂关于质量和纯度的要求。优选使用微粒化的布地奈德。布地奈德颗粒的粒径对溶解速度和再吸收性起着重要的作用。优选使用如下的布地奈德，调节其粒径分布使得至少90％颗粒的直径小于20μm，优选小于10μm。在一特别优选的实施方案中，100％颗粒的直径小于10μm，95％颗粒的直径小于5μm以及80％颗粒的直径小于3μm。颗粒直径通过常规测量方法测定。

为了增加布地奈德在由本发明泡腾片制备的口腔冲洗液中的溶解性，本发明泡腾片优选含有浓度为0.5至10重量％、更优选浓度为1.0至3.0重量％的聚乙烯吡咯烷酮，在各情况中基于所制备的泡腾片的总重量。

聚乙烯吡咯烷酮是乙烯吡咯烷酮的聚合产物。其不同分子大小或分子链长的各级分是可市购的。分子量范围为10,000至350,000。优选使用分子大小为约15,000至150,000的聚乙烯吡咯烷酮。聚乙烯吡咯烷酮的一个特性是在水中的溶解性与在极性有机溶剂(如醇或甘油)中的溶解性一样好。