[发明专利]症状性心力衰竭的长期治疗

说明书

发明领域

本发明涉及ω-3多不饱和脂肪酸(例如乙酯，下文称为“n-3PUFA”)作为药剂的用途，所述药剂单独或与其它治疗剂组合用于降低心血管原因、特别是心律失常导致的死亡率或者用于减少任意原因、特别是心血管原因导致的住院和用于给症状性心力衰竭(symptomatic heart failure)(HF)患者进行每日施用达3.5年以上。

发明背景

心力衰竭是一种由损害心脏充盈血液或将足够量血液泵经身体的能力的任意结构性或功能性心脏障碍引起的病症。不应当将其与“心跳停止”(称为心搏停止)或心脏停搏(其为正常心脏功能的停止，随后发生导致死亡的血液动力学崩溃事件)相混淆。

由于缺乏被普遍认可的定义和诊断困难，充血性心力衰竭常常不能被诊断，特别是当该病症被认为是“轻微的”时。即使采用最佳治疗，心力衰竭的年死亡率仍达10％。它是65岁以上老人住院的主要原因。

心力衰竭的特征是由于对身体代谢需求响应不足而继发的临床体征和症状。这种病症可以急剧地发生，或者可以具有长期过程。

心力衰竭的病理生理学解释具有显著的时间演变。这种综合征在50-60年代被认为是与肾功能障碍相关的泵不足，在70-80年代被认为是与外周阻力增加相关的泵功能障碍，目前被认为是与神经激素活化相关的并导致引起多种器官和部件功能障碍的血液动力学损害的泵功能衰竭。

心脏“泵功能”的现有药物疗法包括使用通过各种作用模式作用于该疾病发病机理的不同点上的药物。

这类药物的非限制性实例有：ACE抑制剂(血管紧张素转化酶抑制剂)、利尿药、非洋地黄类增强肌肉收缩药如肾上腺素能药物和磷酸二酯酶抑制剂、小动脉和小静脉血管扩张剂如肼屈嗪和硝酸异山梨酯、β-阻滞剂如美托洛尔和比索洛尔以及洋地黄衍生物如地高辛(digotoxin)。

人口老龄化似乎是放大该现象关联性的促进因素。

WO 02/058793涉及使用多不饱和脂肪酸来预防或治疗心力衰竭。该申请中没有提供实验数据。

Lancet 1999(354：447-55)(GISSI-Prevenzione临床实验)涉及在用n-3PUFA治疗达3.5年的心肌梗塞后患者中的总死亡率降低。

EP1310249涉及使用多不饱和脂肪酸来一级预防以前未经历梗塞发作的患者的主要心血管事件。但是，在该专利申请中仅报道了一些动物数据，这些不必然预测在治疗人HF中的药物功效。

WO 89/11521描述了提取可用于治疗心血管病患的具有高含量多不饱和酸的混合物的工业方法。

US 5502077、US 5656667、US 5698594和IT 1235879分别涉及高甘油三酯血、胆固醇水平缺陷和高血压。但是，所引用文献各自针对于危险因素的治疗，而不是真实的和所宣称的病患。

US 5753703描述了使用L-肉碱或其衍生物与ω-3系列多不饱和脂肪酸或其酯、特别是EPA和DHA联合来预防和治疗心血管障碍、血管病患、糖尿病性周围神经病以及动脉粥样硬化障碍、血栓栓塞障碍和组织障碍。

EP 0409903描述了制备EPA和DHA和/或其酯的高浓度混合物的方法，该混合物可用于治疗高脂血及相关病患、血栓形成、心脏梗塞、血小板聚集，在预防动脉粥样硬化中可用作抗凝血药，可用于治疗脑梗塞、由血管舒缩痉挛引起的损伤和闭塞、糖尿病及其并发症、慢性和急性炎症、自身免疫症状，可用于预防非甾体抗炎剂引起的胃肠道水平的副作用以及可用于预防肿瘤。

CN 1082909描述了基于EPA和DHA以及其它ω-3系列多不饱和脂肪酸的乙酯联合大豆磷脂、月见草油(oenothera odorata)和银杏叶素(ginkgetin)的组合物，其作为抗血栓形成剂和抗痴呆剂来治疗例如痴呆和心肌梗塞。

US 5760081描述了通过静脉输注含有EPA的组合物来预防心肌心室的紧迫纤颤的方法，其中处于紧迫纤颤危险的受治疗者已经经常是心肌梗塞发作的人，并且输注在梗塞发作的3小时内进行，可能的话采用心内注射。这些一直是极度紧急和胃肠道外干预的情况，用于心室纤维性颤动的特效治疗。

Clinical Drug Investigation 15(6)，473涉及在受治疗者中以4g/日的剂量施用EPA和DHA乙酯来减少甘油三酯和总载脂蛋白C III和增加抗凝血酶III，所述受治疗者具有异常的血浆脂蛋白症状并且已经经历心肌梗塞，由此他们已经提示施用这些组合物可改善脂蛋白水平并因此降低相对危险因素。