[发明专利]厄多司坦在多种中毒，特别是重金属如铅或汞，和扑热息痛中毒中的应用的指示

说明书

技术领域

本发明涉及厄多司坦在不同中毒中作为解毒剂的指示。

背景技术

在被认为是有毒元素的重金属中，铅和汞是最常见的。

铅(Pb)是自然界中通常存在的成分。铅在油漆和燃料中作为添加剂的用途增加了中毒的风险。铅盐可以通过摄食或吸入而被吸收。铅的血液半衰期约为30-35天，而铅在骨骼中的半衰期约为10⁴天(几乎30年)。

汞(Hg)可以在自然界、无机盐或有机盐中找到。天然的汞被用于温度计、血压计、电池等等。汞盐被用于多种生产过程。有机汞被用于涂层、杀菌剂和有些工业过程。在人体中汞的半衰期为40-70天。

天然的汞是可挥发的，并能通过呼吸而被吸收。无机或有机的汞盐可以通过皮肤或肠胃而被吸收。

已经知道几种解毒剂可以治疗重金属中毒，其中在教科书中最常见的是螯合试剂，例如乙二胺四乙酸(EDTA)和二巯基丙醇(BAL)单独或联合使用。使用这些药物的主要问题是它们不能特异性螯合毒金属离子，而是也对通常的生理学功能所必需的元素例如钙和锌有反应。严重的不良副作用限制了其长期应用和在慢性中毒中的应用。

N-乙酰半胱氨酸(NAC)长期对扑热息痛(对乙酰氨基酚)中毒具有参考标准，并在某些国家具有用于铅中毒的明确指示。也有评估NAC的其它指示，其被用于汞中毒的非常规用药；这后一种用途已经得到一些实验研究的支持(Aremu et al，Environ Health Perspect.2008 January；116(1)：26-31.Koh et al.Molecular Pharmacology Vol.62，Issue 4，921-926，October 2002，Ballatori et al.，Environ Health Perspect.1998 May；106(5)：267-271.)。NAC具有口服或注射形式。

我们在文献中未找到对这种中毒的任何有效的预防性治疗方法；在特殊的操作中可能存在中毒的更高风险的对象包括军人、消防员、专业工人和其他。在一些公共安全的情况中也需要考虑进行预防。

厄多司坦是一种在几个国家以粘液溶解药注册的药物。它已经被用于大量患者；药物警戒和公开数据显示出良好的耐受性，至少在使用剂量下。由于2巯基基团的存在，厄多司坦在体外表现了良好的抗氧化活性。

发明内容

我们认为厄多司坦可以作为有效的和更安全的解毒剂用于大范围的中毒，特别是对于重金属和扑热息痛。

为了测试在不同中毒中的效果，我们决定进行多个实验。

我们发现厄多司坦和解毒剂可以以口服和注射形式使用。我们发现厄多司坦具有非常低的内在毒性。

基于NAC被认为是最有希望的解毒剂之一(也允许口服和注射形式)，在两个实验里我们比较了厄多司坦治疗和NAC治疗，实验在可选择地具有铅/汞中毒的动物组中进行。NAC很可能比EDTA或BAL更安全。NAC在化学上与厄多司坦非常相似，我们认为对其进行比较是很重要的。

在第一个实验中测试了口服，而在第二个实验中测试了厄多司坦静脉注射处理与相应形式的NAC的对比。我们开发了静脉注射治疗的特定配方，并评估了这些药学剂型的内在毒性和稳定性。与未处理或NAC处理相比，厄多司坦处理表现得更有效。

第三个实验在铅中毒的动物中我们比较了厄多司坦处理与未处理、传统EDTA+BAL治疗、和与厄多司坦加入传统EDTA+BAL治疗的效果。厄多司坦的治疗被证实比未治疗和传统治疗更加有效，死亡率和存活者的生命参数都是如此。

第四个试验在扑热息痛中毒的动物中我们比较了厄多司坦注射剂与NAC(标准治疗)。由于扑热息痛在化学上与重金属非常不同，我们可以推断厄多司坦可以用作广谱解毒剂。与未处理相比，厄多司坦导致了更低的死亡率；与NAC处理相比，其具有更好的存活者结果。

第五个实验测试了厄多司坦在重金属中毒中作为预防药的效果。含厄多司坦的预防药被证实在中毒之前不影响对象的正常健康，并提供对中毒的保护。

实施例1

第一个实施例在铅中毒的大鼠和汞中毒的大鼠中评价了口服厄多司坦的效果，以未处理和NAC处理作为参照。

材料与方法

在每个实验中的组都是同源的，其间的不同可以假定是由于不同的处理。我们尝试对不同实例保持尽可能不变的条件，除非在不同时刻进行指定操作。在不同实例间最重要的可变因素是动物的年龄和外界条件(温度，湿度)。不同实例的相似组(不是平行进行的)不能比较。

所用物质与溶液