[发明专利]作为5-HT6受体拮抗剂的取代的6-(1-哌嗪基)-哒嗪

说明书

发明领域

本发明涉及具有5-HT₆拮抗性质的新颖取代的6-(1-哌嗪基)-哒嗪。本发明进一步涉及制备此类新颖化合物的方法，包含所述新颖化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述化合物作为药物的用途。

背景技术

WO-2003/066604涉及具有可用于治疗发作性睡病的组胺H3受体活性的3-芳基-6-哌嗪-1-基哒嗪等。

发明内容

5-羟色胺受体6((5-HT₆)受体)属于G-蛋白偶合受体家族，且与刺激腺苷酸环化酶活性的Gs-家族的G蛋白(包括5-HT₄和5-HT₇受体)偶合。5-HT₆受体似乎也调节谷氨酰胺能及胆碱能神经元活性。5-HT₆受体选择性地发现于涉及认知过程的脑部区域中。5-羟色胺5-HT₆的阻断在高级认知过程(例如记忆)以及考虑与精神分裂症有关的阴性症状时可能有益。事实上，众多临床前数据显示5-HT₆受体拮抗作用在啮齿类中对认知过程具有阳性效应(Mitchell和Neumaier(2005)5-HT₆ receptors：a novel target for cognitiveenhancement.Pharmacology&Therapeutics 108：320-333)。5-HT₆受体在外周组织中极少表达或不表达，这可造成药物靶向的选择性，且具有较少的副作用。

更通常，具有5-HT₆受体亲和性的化合物可进一步有用于治疗各种中枢神经系统病症、焦虑症、抑郁症、注意缺陷多动障碍、阿尔茨海默病、癫痫和精神分裂症。

另外，5-HT₆拮抗作用还与食欲及食物摄取抑制有关。食物摄取病症(food ingestion disorders)(例如肥胖症)的盛行，使其成为所有年龄组的首要公共健康问题。食物摄取病症倾向于患各种严重的疾病，例如糖尿病、胃肠道病症、心血管疾病、睡眠呼吸暂停和骨关节炎。作为用于开发新一代安全且更有效的减肥药物的分子标靶，5-HT₆受体引起极大兴趣。

本发明的目的是提供新颖化合物，其是选择性5-HT₆受体拮抗剂，其与其它受体的相互作用可忽略，造成较少的副作用。本发明进一步涉及该化合物的制备方法以及包含该化合物的药物组合物。本发明还涉及这些衍生物在制备用于治疗或预防认知损害(impairment)以及食物相关病症的药物中的用途。

本发明涉及式(I)的新颖化合物及其立体异构型：

其中

R¹为氯、三氟甲基或氰基；

R²为苯基或卤素取代的苯基；

R³为氢、C_1-4-烷基或吡啶基甲基；

X为-O-、-NH-、-CH₂-、-CH(OH)-、-SO₂-、-CO-、-NH-CH₂-、-O-CH₂-、1，2-乙烯二基(ethenediyl)或乙炔二基(ethynediyl)；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物。

现进一步描述本发明。在以下段落中，更详细地定义本发明的不同方面。除非有相反的明确指示，每个如此定义的方面可与任何其它一个或多个方面组合。尤其，指示为优选或有利的任何特征可与指示为优选或有利的一个或多个任何其它特征组合。

例如，本发明涉及式(I)化合物及其立体异构型，其中

R¹为三氟甲基；

R²为苯基或卤素取代的苯基；优选R²为卤取代的苯基；

R³为氢、C_1-4-烷基或吡啶基甲基；优选R³为氢、甲基或吡啶基甲基；

X为-O-、-NH-、-CH₂-、-CH(OH)-、-SO₂-、-CO-、-NH-CH₂-、-O-CH₂-、1，2-乙烯二基或乙炔二基；

及其药学上可接受的加成盐和溶剂合物。

本发明尤其涉及式(I)化合物及其立体异构型，其中

R¹为三氟甲基；