[发明专利]作为选择性11-β-羟基甾族化合物脱氢酶1型抑制剂的稠合吡咯烷并-环丙烷衍生物

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技术领域

本发明涉及作为酶11-β-羟基甾族化合物脱氢酶1型(11β-HSD-1)的选择性抑制剂的稠合吡咯烷并-环丙烷衍生物和这样的化合物用于治疗和/或预防代谢综合征、糖尿病、胰岛素抗性、肥胖症、脂质紊乱、青光眼、骨质疏松症、认知障碍、焦虑症、抑郁症、免疫失调、高血压及其它疾病和病症的用途。

先有技术

羟基甾族化合物脱氢酶(HSDs)通过使甾体激素转化为其无活性的代谢物调节甾体激素受体的占据与激活。对于最近的综述，参见Nobel等，Eur.J.Biochem.2001，268：4113-4125。

存在许多种类的HSDs。11-β-羟基甾族化合物脱氢酶(11β-HSDs)催化活性糖皮质激素(例如皮质醇和皮质酮)与其惰性形式(例如可的松和11-脱氢皮质酮)的相互转化。同工型11-β-羟基甾族化合物脱氢酶1型(11β-HSD1)在肝脏、脂肪组织、脑、肺和其它糖皮质激素组织广泛表达，而同工型2(11β-HSD2)的表达局限于表达盐皮质激素受体的组织，例如肾脏、肠和胎盘。那么抑制11β-HSD2与严重副作用例如高血压有关。

过量的皮质醇与多种失调有关，包括糖尿病、肥胖症、血脂异常、胰岛素抗性和高血压。给予11β-HSD1抑制剂降低皮质醇及其它11β-羟基甾族化合物在靶组织中的水平，从而减少过量的皮质醇及其它11β-羟基甾族化合物的作用。因此，11β-HSD1为用于与多种可通过减少糖皮质激素作用得到改善的失调有关疗法的潜在靶标。因此，抑制11β-HSD1可用于预防、治疗或控制由异常高水平的皮质醇及其它11β-羟基甾族化合物介导的疾病例如糖尿病、肥胖症、高血压或血脂异常。抑制脑中11β-HSD1活性例如至较低的皮质醇水平也可用于治疗或减少焦虑症、抑郁症、认知损伤或者年龄相关的认知功能障碍(Seckl等，En-docrinology，2001，142：1371-1376)。

皮质醇为重要和公认的抗炎激素，其也作为肝中胰岛素作用的拮抗剂起作用，以至于胰岛素敏感性减少，导致葡萄糖异生作用增加和肝中葡萄糖水平升高。已经具有糖耐量减低的患者在异常高水平的皮质醇存在下具有发生2型糖尿病的更大可能性(Long等，J.Exp.Med.1936，63：465-490；Houssay，Endocrinology 1942，30：884-892)。另外，已经得到很好证实的是，11β-HSD1在调节局部糖皮质激素作用和肝中葡萄糖产生方面起重要作用(Jamieson等，J.Endocrinol.2000，165：685-692)。在Walker等，J.Clin.Endocrinol.Metab.1995，80：3155-3159中报导了给予非特异性11β-HSD1抑制剂甘珀酸导致人肝胰岛素敏感性得到改善。

另外，11β-HSD1在治疗糖尿病方面所假定的作用机制已经得到在小鼠和大鼠中实施的多种实验的支持。这些研究显示，当给予11β-HSD1抑制剂时，mRNA水平和在肝葡萄糖产生中的两种关键酶磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)的活性降低。另外，在11β-HSD1基因敲除小鼠中显示血葡萄糖水平和肝葡萄糖产生减少。采用该鼠科动物基因敲除模型收集的另外的数据也证实11β-HSD1的抑制将不引起低血糖症，因为基础水平的PEPCK和G6Pase受到调节而与糖皮质激素无关(Kotelevtsev等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1997，94：14924-14929)。

因此，给予治疗有效量的11β-HSD1抑制剂在治疗、控制和改善糖尿病，尤其是非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM，2型糖尿病)的症状是有效的并且定期给予治疗有效量的11β-HSD1抑制剂尤其在人中延迟或防止糖尿病的发作。

在患有特征在于血流中高水平皮质醇的代谢病的库辛氏综合征(Cushing’s Syndrome)的患者中也观察到皮质醇水平升高的作用。患有库辛氏综合征的患者通常发生NIDDM。