[发明专利]酶抑制剂及其用途

说明书

发明领域

本发明涉及抑制肉碱棕榈酰基转移酶的化合物。本发明还涉及包含该化合物的药物组合物，以及该化合物在治疗与肉碱棕榈酰基转移酶有关的疾病或病症中的用途。

发明背景

肉碱棕榈酰基转移酶(CPT)是一家族膜结合的长链酰基肉碱转移酶，其发现于一些器官中，并且定位于亚细胞器(例如线粒体)中。CPT1定位于线粒体外膜上，并且催化长链酰基肉碱(例如棕榈酰肉碱)的形成。已经在肝、脑和肌肉中鉴定了CPT1的三种组织特异性同工型。一旦CPT1催化了长链酰基肉碱的形成，就通过线粒体内膜蛋白肉碱-酰基肉碱转位酶将它们运输穿越线粒体膜。定位于线粒体内膜上的CPT2催化长链酰基肉碱转化为长链酰基辅酶A酯，然后在线粒体基质中将长链酰基辅酶A酯氧化为乙酰辅酶A。乙酰辅酶A活化丙酮酸羧化酶(糖原异生途径中的关键酶)。

据报道，糖尿病患者具有高血液水平的脂肪酸。这些脂肪酸在肝中被氧化，产生充裕的乙酰辅酶A、ATP和NADH，这导致过度刺激糖原异生途径，并且提高血糖水平。因此，抑制CPT1会减少乙酰辅酶A的量，并因此降低糖原异生作用和血糖水平。

美国专利No.6,444,701和6,369,073、国际专利公开WO 2006/092204和WO 2008/015081和Giannessi等人(J.Med.Chem.44：2382(2001))公开了作为CPT1的抑制剂的许多氨基肉碱衍生物。然而，本领域对更有效抑制CPT1的化合物和用于治疗与CPT有关的疾病的方法仍然存在需要。

发明概述

本发明涉及作为CPT1的抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐、前药或立体异构体，所述化合物具有下式I：

RO(CH₂)_mX    (I)

其中X选自：

NHCONHCH(CH₂CO₂)^-CH₂N(CH₃)₃⁺，

NHCONHCH(CH₂CO₂H)CH₂N(CH₃)₃⁺Y^-，和

NHCONHCH(CH₂CO₂R¹)CH₂N(CH₃)₃⁺Y^-；

R选自CH₃(CH₂)_n、PhC₆H₄(CH₂)_p和Ph(CH₂)_q；

R¹是C_1-4直链或支链烷基；

Y^-是阴离子；

m是3至14；

n是0至11；

p是0至6；

q是1至9；

其中m加n是10至14；

m加p是5至9；和

m加q是8至12。

在式I化合物的一个实施方案中，R是CH₃(CH₂)_n，m是3至14，n是0至11，m加n是10至14。在另一个实施方案中，R是PhC₆H₄(CH₂)_p，m是3至9，n是0至6，m加p是5至9。在进一步的实施方案中，R是Ph(CH₂)_q，m是3至12，q是1至9，m加q是8至12。

本发明进一步涉及作为CPT1的抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐、前药或立体异构体，所述化合物具有下式II：

R²-联苯(CH₂)_vX    (II)

其中X选自：

NHCONHCH(CH₂CO₂)^-CH₂N(CH₃)₃⁺，