[发明专利]作为钙通道阻断剂的N-哌啶基乙酰胺衍生物

说明书

相关申请的交叉参考

该申请要求2008年6月2日递交的临时申请系列Nos.61/058,179,和2008年6月2日递交的61/058,185,和2009年4月8日递交的U.S.非临时申请系列No.12/420,793的权益。这些文件的内容在此作为参考并入本发明。

技术领域

本发明涉及可用于治疗与钙通道功能相关的病况,和尤其与T-型钙通道活性相关的病况的化合物。更具体地,本发明涉及可用于治疗病况如心血管疾病,癫痫症,癌,肥胖,失眠,和疼痛的包含取代的氨基N-哌啶基乙酰胺衍生物的化合物。

背景技术

钙通过电压门钙通道进入细胞,调解各种各样的细胞和生理响应,包括兴奋收缩偶联,荷尔蒙分泌和基因表达(Miller,R.J.,科学(1987)235:46-52;Augustine,GJ.等人,Annu Rev Neurosci(1987)10:633-693)。在神经元中,钙通道直接影响膜电位并对电性能如可激发性,重复发射图案和起搏器活性有贡献。钙进入进一步通过直接调节钙依赖性离子通道和调节钙依赖性酶如蛋白质激酶C和钙调素依赖性蛋白质激酶II的活性而影响神经元功能。钙浓度在预突触神经末端处的增加触发了神经传递质的释放,这也影响轴突生长物和生长圆锥在成长神经元中的迁移。

钙通道调解各种正常生理功能,而且也与许多人病症相关。钙媒的人病症的例子包括但不限于天生偏头风,小脑协调不能,咽痛,癫痫症,高血压,局部缺血,和一些心律失常。对这些病症中的某些的临床治疗已通过开发治疗钙通道拮抗剂(如,二氢吡啶,苯基烷胺,和苯并硫氮平,都是目标L-型钙通道)而辅助(Janis,RJ.& Triggle,DJ.,离子钙通道:其性能,功能,调节和临床显示(1991)CRC Press,London)。

原来的钙通道已根据其电生理和药理性能被划分成T-,L-,N-,P/Q-和R-型(在Catterall, W.,Annu Rev Cell Dev Biol(2000)16:521-555;Huguenard,J.R.,Annu Rev Physiol(1996)58:329-348中回顾)。T-型(或低电压激活)通道描述了一大类在负电位下短暂地激活和在静息电位下对变化高度敏感的分子。

L-,N-和P/Q-型通道在更正的电位下激活(高电压激活)和具有不同的动力学和电压依赖性(Catterall(2000);Huguenard(1996))。T-型通道的特征可在于更负值范围的激活和失活,快速失活,缓慢减活,和较小的单通道电导。有三种子型的已被分子,药理,和电生理确定的T-型钙通道:这些子型已被分别称作α_1G,α_1H,和α_1I(另外称作Cav 3.1,Cav 3.2和Cav 3.3)。

T-型钙通道涉及各种医学病况。在缺乏表达α_1G 子单元的基因的鼠中,观察到对失神发作的耐性(Kim,C.等人,Mol Cell Neurosci(2001)18(2):235-245)。其他研究也表明α_1H 子单元在癫痫症的发作中(Su,H.等人,J Neurosci(2002)22:3645-3655)。力证表明,一些现有抗惊厥剂药物,如乙琥胺通过阻断T-型通道而起作用(Gomora,J.C,等人,Mol Pharmocol(2001)60:1121-1132)。

低压激活钙通道在心血管体系的组织中高度表达。米贝拉地尔,一种对T-型相比L-型通道具有10-30倍选择性的钙通道阻断剂,已被认可用于高血压和咽痛。由于与其他药物的相互作用,它上市不久就从市场上撤回(Heady,T.N.,等人,Jpn J Pharmocol(2001)85:339-350)。