[发明专利]评估肝酶诱导的工具和方法

说明书

本发明涉及化合物风险分级的毒理学评估领域。具体来说，本发明涉及诊断肝酶诱导的方法。其还涉及测定化合物能否在受试者中诱导这种肝酶诱导的方法和鉴别用于治疗肝酶诱导的药物的方法。而且，本发明涉及包含至少5种分析物的特征值的数据集(data collection)、包含所述数据集的数据存储介质以及诊断肝酶诱导的系统和设备。最后，本发明还涉及分析物组或用于其测定的工具(means)在制备用于诊断受试者肝酶诱导的诊断设备或组合物中的用途。

肝的主要功能包括代谢功能、解毒作用和胆汁排泄。这些功能由肝酶实施。根据对代谢酶或解毒酶的需求，这些酶的活性在肝中增加或降低。将响应增加的需求而引起的肝酶的活性增加称为酶诱导。酶诱导可能导致潜在的病理前状态(pro-pathological condition)，尤其是当与其它化合物的解毒相关时。还有许多实例，尤其是致癌物，在它们能够发挥致癌效应之前需要代谢激活。因此，酶诱导能够潜在地增加这些活化化合物的形成。

酶诱导可以被视为增加出现肝毒性和伴随疾病或病症的预兆(predisposition)。由于各种病症、疾病或医学状态包括肝细胞坏死、肝炎、脂肪变性、肝硬化、磷脂质病(phospholipoidosis)、胆汁淤积、胆管炎，肝毒性在受试者中可能变得明显(参见例如，Grunhagen 2003，Z.Gastroenterol.41(6)：565-578)。

能够观察到酶诱导对肝脏暴露于其下的各种化合物有响应。在这些化合物中，存在主动暴露的化合物，例如药物或食物中含有的营养化合物以及从环境中不可避免摄入的化合物。与表现出直接的肝毒性效应的化合物相反，某些化合物可能仅引起酶诱导，酶诱导本身并不明显成为病理状态，但其会增加受试者出现病理性肝毒性或任何前述肝脏伴发病的风险。

由于所述的病理前状态，应谨慎地使肝脏不暴露于与病理前的酶诱导结合可能引起肝毒性或伴发病的其它因素下。

测定酶诱导的现有方法不能对化合物的潜在肝毒性效应进行可靠的诊断(参见例如G.G.Gibson和P.Skett 2001，药物代谢导论(Introduction toDrug Metabolism)，第3章：药物代谢的诱导和抑制(Induction andInhibition of Drug Metabolism)，第3版，Nelson Thornes Publishers，Cheltenham，UK；E.M.Bomhard等人1998，毒理学(Toxicology)131：73-91；A.Lahoz等人2008，当前药物代谢(Current Drug Metabolism)9：12-19)。然而，如果考虑到目前为止肝毒性为药物退出市场的最常见的原因，则酶诱导和随后潜在的肝毒性的重要性可能变得更明显。

而且，在欧洲共同体中任何产业中使用的化合物例如现在将需要符合REACH(化学品注册、评价和授权(Registration，Evaluation andAuthorisation of Chemicals))。应理解，应将化合物诱导肝毒性的潜在性认为是化合物的高危险性，并且因此，仅当遵守高安全标准时所述化合物才可用于有限的应用。

目前尚无以有效和可靠的方式评估诱导肝酶的化合物的毒理学性质的灵敏和特异的方法，然而，这样的方法将是非常受欢迎的。

因此，可以将本发明隐含的技术问题视为提供符合前述需要的工具和方法。所述技术问题被在权利要求书中表征且在下文进行描述的实施方案解决。

因此，本发明涉及诊断肝酶诱导的方法，该方法包括：