[发明专利]评估肝毒性的工具和方法

说明书

本发明涉及化合物风险分级的毒理学评估领域。具体来说，本发明涉及诊断肝毒性的方法。其还涉及测定化合物能否在受试者中诱导这种肝毒性的方法和鉴别用于治疗肝毒性的药物的方法。而且，本发明涉及包含至少5种代谢产物的特征值的数据集(data collection)、包含所述数据集的数据存储介质以及诊断肝毒性的系统和设备(device)。最后，本发明还涉及代谢产物组或用于其测定的工具(means)在制备用于诊断受试者肝毒性的诊断设备或组合物中的用途。

肝毒性，也称为肝脏毒性，指的是化学诱导的或化学驱动的肝细胞损害。肝脏在体内各种内源或外源化学品的代谢中起核心作用。由于肝脏为核心代谢器官，所以肝脏对来源于毒性物质或它们的代谢产物的毒性尤其敏感。

在肝脏暴露于其下的化合物中，存在主动施用的化合物例如药物或食物中含有的营养化合物以及从环境中不可避免地摄入的化合物。毒性化合物也被称为肝毒素。

许多肝毒素可以由肝脏以两步过程进行化学修饰。第一步通常包括化合物的功能化。在第二步中，将功能化的化合物结合以便允许例如经由胆汁排泄。一些肝毒素仅可能被结合。在功能化(主要是氧化)过程中，涉及特殊的氧化酶，即细胞色素P450(CYP)酶。一些肝毒素直接或间接影响CYP酶，并因此干扰它们自身或其它肝毒素的生理解毒。(Jaeschke 2002，毒理科学(Toxicol Sci.)65(2)：166-76；Sturgill 1997，临床化学(Clin.Chem.)43(8)：1512-1526)。

由于各种病症、疾病或医学状态包括肝细胞坏死、肝炎、脂肪变性、肝硬化、磷脂质病(phospholipoidosis)、胆汁淤积、胆管炎、肝静脉血栓形成、肝肿瘤，肝毒性在受试者中可能变得明显(参见例如，Grunhagen 2003，Z.Gastroenterol.41(6)：565-578)。作为肝毒素施用的结果观察到的最常见的病症为诱导的肝细胞坏死或纤维化。其可能伴随丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶和γ-谷氨酰转移酶的水平增加以及晚期急性肝功能衰竭。诱导所述坏死的典型肝毒素为四氯化碳。肝炎为伴有炎症细胞浸润肝脏的炎性疾病。它可能是例如由病毒例如甲型、乙型和丙型肝炎病毒(HPV)引起的，或者由暴露于化合物或药物(例如Halothan、双氯芬酸或阿司匹林)引起的，或者为受损的胆汁产生或流动的结果。胆汁淤积的特征在于受损的胆汁流动。它可能是例如由避孕丸、蛋白同化甾类或或别嘌呤醇类引起的。脂肪变性伴随导致微泡性或大泡性脂肪肝的甘油三酯积聚。脂肪变性的一种特殊类型为磷脂质病。引起脂肪变性的化合物为例如阿司匹林、酮洛芬或四环素。还已报告血管性损害为肝毒素暴露的结果。这些损害包括例如肝静脉血栓形成。而且，肝毒素可能致使出现肝肿瘤例如肉芽肿或赘生性(neoplastic)肿瘤(包括肝细胞癌、血管肉瘤和肝脏腺瘤)。赘生性肿瘤可能例如是由氯乙烯诱导产生的(参见例如，Weber 2003，Crit.Rev.Toxicol.33(2)：105-36；Chitturi 2002，Semin Liver Dis.22(2)：169-83；Scheen 2001，Diabetes Metab.27(3)：305-313；Rikans 2000，J Biochem Mol Toxicol.14(2)：110-117；Fromenty 1995，Pharmacol.Ther.67(1)101-154；Kaplowitz1986，Ann Intern.Med.104(6)：826-839)。

由于肝毒素可能的作用的多样性，肝毒性的评估是相当复杂的过程。现行方法通常包括临床检查(例如超生检查)、病理学检查和组织病理学检查以及生物化学分析。当前分析的主要生化标记物为丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶和胆红素。然而，这些生物标记物的调节是相当复杂的，变化有时甚至可以在进展相当良好的阶段发生。组织病理学评估的主要缺点为它们是侵袭性的，即使是当与临床病理学测量结合时，它们的可靠性也较差，因为它们部分上是基于实施检查的毒理学家的个人解释。而且，根据现行临床测量方法很难将作为肝毒素-诱导的肝毒性(例如药物诱导的肝毒性)的结果出现的前述疾病和病症与其它疾病或病症的原因区分开(Gunawan 2004，Drug Metab.Rev.36(2)：301-312)。