[发明专利]包含cdks抑制剂和抗肿瘤剂的治疗组合

说明书

技术领域

本发明一般涉及癌症治疗领域，更具体地，提供一种具有协同或加和抗肿瘤效果的抗肿瘤组合物，包含cdks抑制剂和烷化剂或类烷化剂和/或抗代谢剂和/或拓扑异构酶I抑制剂。

背景技术

众所周知，整个细胞周期的进程是由一系列的检查点控制(checkpoint controls)、也称作限制点来支配的，所述控制是由一族称作周期蛋白依赖激酶(cdks)的酶调节的。接着，在很多水平上、例如与细胞周期蛋白结合来调节cdks本身。

不同的细胞周期蛋白/cdk复合物的协调性的活化和灭活对于整个细胞周期的正常进程是必要的。通过不同的细胞周期蛋白/cdk活化控制关键性的G1-S和G2-M转变。人们认为，在G1中，细胞周期蛋白D/cdk4和细胞周期蛋白E/cdk2介导S-期开始。整个S-期的进程需要细胞周期蛋白A/cdk2的活性，而细胞周期蛋白A/cdc2(cdk1)和细胞周期蛋白B/cdc2的活化是引发有丝分裂所需的。对于细胞周期蛋白和周期蛋白依赖激酶的一般参考，参见例如Kevin R.Webster等人，Exp.Opin.Invest.Drugs，1998，Vol.7(6)，865-887。

部分由于cdk活性的失调，检查点控制在肿瘤细胞中是有缺陷的。例如已经观察到，在肿瘤细胞中细胞周期蛋白E和cdks的表达改变，小鼠中cdk抑制剂p27 KIP基因的缺失也显示出会导致癌症的发病率升高。

越来越多的证据支持下列观点：在细胞周期过程中，cdks是限速酶，因此代表了治疗介入的分子靶点。特别地，直接抑制cdk/细胞周期蛋白激酶活性应该是有助于限制肿瘤细胞无节制增殖的。

WO2007090794(Nerviano Medical Sciences)披露了cdk抑制剂和单克隆抗体或抗有丝分裂剂例如epothilone或紫杉烷类例如多西紫杉醇或紫杉醇的治疗组合。WO2004110455、WO2004041308和WO2003077999(Cyclacel Ltd.)涉及cdk抑制剂分别和CPT-11、吉西他滨或5-氟尿嘧啶的组合。WO2005094830(Pfizer，Inc.)描述了信号转导抑制剂例如cdks抑制剂的组合，WO2003020272(Bristol-MyersSquibb Co.)描述了蛋白激酶抑制剂和治疗剂的组合。

仍然需要已知抗癌药的组合，以优化治疗性治疗。

某些吡唑喹唑啉类(pyrazoloquinazolines)已经显示出是细胞周期蛋白依赖性激酶、特别是Cdk2的有效抑制剂。这些化合物中的一种现在已经研制成为抗癌药。应当理解，Cdks抑制剂阻断细胞从细胞周期G2/M期的传代(block passage)。

本发明提供Cdks抑制剂与已知药剂的新组合，特别适用于治疗增殖性疾病，尤其是癌症。更具体地，本发明的组合作为抗肿瘤剂在治疗中是特别有用的，没有毒性和副作用，而毒性和副作用正是与当前使用的抗肿瘤药有关的缺点。

发明内容

在第一个方面，本发明提供一种治疗组合，包含(a)式(I)的化合物：

和(b)一种或多种选自烷化剂或类烷化剂、抗代谢剂和拓扑异构酶I抑制剂的抗肿瘤剂，其中在各情况下活性成分以游离形式或以其药学可接受的盐或任意的水合物的形式存在。

本发明也提供用于同时、分别或连续使用上述组合的组合制剂。

在另一个方面，本发明涉及本发明的组合在治疗增殖性疾病或延迟增殖性疾病进程的方法中的应用，其中所述方法包括给需要的个体同时、连续或分别施用该治疗组合。

在另一个方面，本发明提供一种药物组合物，包含本发明的组合与药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。

另一个方面涉及上述定义的式(I)的化合物在制备治疗增殖性疾病的药物中的应用，其中所述治疗包括给个体同时、连续或分别施用上述定义的式(I)的化合物和一种或多种选自烷化剂或类烷化剂、抗代谢剂和拓扑异构酶I抑制剂的抗肿瘤剂。

另一个方面涉及上述定义的式(I)的化合物和一种或多种选自烷化剂或类烷化剂、抗代谢剂和拓扑异构酶I抑制剂的抗肿瘤剂在制备治疗增殖性疾病的药物中的应用。