[发明专利]哌啶和吡咯烷化合物

说明书

技术领域

本发明涉及具式(I)的新型哌啶和吡咯烷化合物及其作为药物的用途。本发明还涉及相关方面，包括该化合物的制备方法，包含一种或多种式(I)的化合物的药物组合物，特别是它们作为食欲素受体拮抗剂的用途。

背景技术

食欲素(食欲素A或OX-A以及食欲素B或OX-B)是由两个研究组在1998年发现的新型神经肽，食欲素A是一种33氨基酸肽，而食欲素B是一种28氨基酸肽(Sakurai T.et al.，Cell，1998，92，573-585)。食欲素由外侧下丘脑的分离神经元生成，并结合至G-蛋白-偶合的受体(OX₁和OX₂受体)。食欲素-1受体(OX₁)对OX-A具有选择性，而食欲素-2受体(OX₂)能够结合OX-A和OX-B。据发现食欲素能刺激大鼠体内的食物消耗，从而提示了这些肽作为调节取食行为的中枢反馈机制的介质的生理作用(Sakurai T.等人，Cell，1998，92，573-585)。另一方面，另有观察发现食欲素调节睡眠和觉醒的状态，从而为嗜睡症以及失眠和其他睡眠障碍提供了潜在的新型治疗方法(Chemelli R.M.等人，Cell，1999，98，437-451)。

食欲素受体发现于哺乳动物的脑部，并可能对例如情绪不良，情绪，精神和焦虑性障碍；糖尿病和食欲，口味，进食或饮水失调；下丘脑疾病；扰乱的生物和昼夜节律；伴有如神经系统紊乱，神经性疼痛和不宁腿综合征等疾病的睡眠障碍；与精神紊乱有关的失眠；睡眠呼吸暂停；嗜睡症；特发性失眠；异睡症；良性前列腺增生症；健康人群及精神和神经紊乱中的所有痴呆和认知功能障碍；以及其它有关一般食欲系统功能障碍的疾病有众多的病理学影响。

发明内容

本发明提供了哌啶和吡咯烷衍生物，它是人饮食素受体的非肽拮抗剂。这些化合物在例如进食失调，饮水失调，睡眠障碍，或在精神和神经紊乱中的认知功能障碍的治疗中具有特别的潜在用途。

到目前为止，已知一些低分子量化合物具有特异性拮抗OX₁或OX₂，或者同时拮抗两种受体的潜力。在WO01/96302中披露了可用作食欲素受体拮抗剂的哌啶衍生物。

可用于钠通道抑制有疗效的疾病的含氮杂环化合物描述于EP1484327。可用作组胺-3受体拮抗剂的1，3-取代环氨基衍生物描述于WO2006/011042。

i)本发明由式(I)的化合物组成

式(I)

其中

A代表苯基基团，其中该苯基未被取代或被(C_1-4)烷基单取代；或者A代表

R³代表苯基，其未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、三氟甲基、氰基以及卤素；

n代表整数0或1；

X代表-NH-R¹或-NH-C(O)-R²；

R¹表示杂芳基，其中所述杂芳基选自嘧啶基，其被单或双取代，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷氧基、三氟甲基、(C_1-4)烷基-硫-和(C_1-4)烷氧基-羰基-，或者其被双取代，其中一个取代基为甲基而另一个取代基选自(C_1-4)烷氧基、三氟甲基、(C_1-4)烷基-硫-和(C_1-4)烷氧基-羰基-；吡啶基，其未被取代或被单或双取代，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、三氟甲基、卤素、(C_1-4)烷基-羰基-和硝基；苯并噻唑基；苯并咪唑基；以及喹噁啉基，其未被取代或被双取代，其中两种取代基独立地为卤素；

R²代表苯基，其被双取代(特别是在2号位和3号位)，其中该取代基独立地选自C_1-4)烷基或卤素；或者